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Medikamentöse Therapie von Gehirnmetastasen beim Melanom

Das Melanom gehört zu den Tumoren mit der höchsten Frequenz von Gehirnmetastasen. Historisch haben Patienten mit zerebralen Melanommetastasen eine mittlere Lebenserwartung von vier bis sechs Monaten. Bei Patienten, für die eine operative Sanierung oder eine stereotaktische Bestrahlung möglich ist, steigt diese auf sieben bis zehn Monate. Die Entwicklung der BRAF- und MEK-Inhibitoren als auch die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat die Situation auch für diese Patientengruppe in den letzten Jahren deutlich verändert. Während die meisten Zulassungsstudien für die genannten Substanzen zerebrale Metastasen nur sehr eingeschränkt – meist nach vorheriger definitiver Behandlung mit stereotaktischer Bestrahlung oder OP und einem längerem rezidivfreiem Intervall – zuließen, liegen Daten aus mehreren offenen Phase-II-Studien vor, die als Grundlage für die aktuellen Behandlungsstrategien bei Gehirnmetastasen verwendet werden können.

BRAF- und MEK-Inhibitoren

Der „proof of principle“ der Wirksamkeit von BRAF-Inhibitoren bei Patienten mit einem BRAF-V600-mutierten, zerebral metastasierten Melanom wurde durch eine Studie mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib bei mehr als 170 Patienten (BREAK-MB, Long G et al., Lancet Oncol 2012) und einer kleineren Studie mit Vemurafenib (Dummer R et al., Eur J Cancer 2014) erbracht. Die Ansprechraten in der BREAK-MB-Studie, in die nur Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen eingeschlossen waren, lag bei bis zu 39 Prozent; das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei etwas über vier Monaten und das mediane Gesamtüberleben (OS) bei sieben Monaten. Die Ergebnisse waren daher mit jenen bei Patienten ohne Gehirnmetastasen vergleichbar. In der Studie von Dummer et al. waren Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen eingeschlossen.

Auch hier zeigten sich eine Ansprechrate von 42 Prozent, ein PFS von 4,2 und ein OS von 5,7 Monaten. Der aktuelle Standard in der Therapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms ist die Kombination eines BRAF- mit einem MEK-Inhibitor, die der BRAF-Monotherapie deutlich überlegen ist. In der Combi-MB-Studie (Davies M et al., Lancet Oncol 2017) wurden 125 Patienten mit BRAF-V600-mutiertem, zerebral metastasiertem Melanom mit einer Kombination aus Dabrafenib und Trametinib behandelt. Die Patienten wurden in nicht (Kohorte A) oder zuvor lokal behandelte (B), asymptomatische Patienten (C) und in symptomatische Patienten (D) eingeteilt. Die große Mehrheit der Patienten hatte ein oder zwei Hirnmetastasen. In Kohorte A, der mit 76 Patienten größten Gruppe, lag die intrakranielle und gesamte Ansprechrate bei 58 Prozent, die mediane Dauer des intrakraniellen Ansprechens bei 6,5 und das OS bei 10,8 Monaten. Nach einem Jahr waren noch 19 Prozent ohne Progression.

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