CYP-450-Interaktionen: Die Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6
Mit der Zunahme der Anzahl der eingenommenen Medikamente pro Patient steigt die Anzahl möglicher Interaktionen. Das CYP-450-Enzymsystem hat eine wichtige Rolle beim Auftreten von pharmakokinetischen Interaktionen inne. Im folgenden Beitrag werden die Subtypen CYP1A2 und CYP2D6, auch anhand von Fallbeispielen, näher vorgestellt.
CYP1A2
Das Isoenzym 1A2 kommt ausschließlich in der Leber vor und macht ca. 13 Prozent der Gesamtaktivität des CYP- 450-Isoenzym-Systems aus (Sandson, 2003). Wie bei anderen Isoenzymformen existieren auch für 1A2 mehrere Polymorphismen, wobei nur zwei der insgesamt 15 Polymorphismen funktionell relevant sind (Greiner, 2010). Besonders erwähnenswert ist eine mögliche Punktmutation im CYP-1A2-Gen, welche als Risikofaktor für die Entwicklung von tardiver Dyskinesie bei Schizophreniepatienten angesehen wird (Greiner, 2010; Alva, 2008). Gunes und Dahl (2008) berichten in ihrer Übersichtsarbeit zu CYP1A2-Aktivitätsunterschiede, dass mehrere Studien auf eine höhere Aktivität dieser Isoenzymform bei Männern als bei Frauen der kaukasischen und chinesischen Bevölkerung hinweisen.
Als nennenswerte Substrate für das Isoenzym 1A2 sind Folgende zu erwähnen: Methylxanthine (Koffein, Theophylin, Theobromin, Pentoxyfyllin), Olanzapin, Clozapin, Fluvoxamin, Clomipramin, Haloperidol. Auch bei der Metabolisierung von polyzyklischen, aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAH), welche im Tabakrauch enthalten sind, spielt dieses Isoenzym eine wichtige Rolle. Zu den bekannten Inhibitoren gehören Fluvoxamin, Ciprofloxacin und Grapefruitsaft. Die gleichzeitige Einnahme von Inhibitoren und Substraten für das Isoenzym 1A2, kann zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels für das Substrat führen. Erwähnenswert ist die Beeinflussung des CYP1A2 durch Koffein. Koffein kann bei Inhibition seines CYP1A2-Metabolismus zu Magen-Darm-Beschwerden, Tachykardie, Händezittern, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und sogar epileptischen Krämpfen führen (Greiner, 2010). Andererseits kann Koffein selbst als Inhibitor des CYP1A2-Systems fungieren und dadurch für die Steigerung des Plasmaspiegels möglicher Substrate, wie zum Beispiel Clozapin, verantwortlich sein.
Zu den wichtigsten Induktoren des CYP1A2 gehört Tabakrauch. Ein medikamentöses Ersetzen des Nikotins, bei Reduktion des Rauchverhaltens oder Rauchstopp des Patienten, verhindert nicht eine mögliche toxische Erhöhung eines gleichzeitig eingenommenen Substrats für das Isoenzymsystem CYP1A2. Verursachend für die Induktion sind die polyzyklischen, aromatischen Kohlenstoffe. Deswegen müssen CYP1A2-Substrate wie Clozapin oder Olanzapin bei Rauchern in ihrer Dosierung gesteigert werden, um einen adäquaten Plasmaspiegel erreichen zu können. Bei Änderung des Rauchverhaltens des Patienten soll die Dosierung des CYP1A2-Substrates entsprechend adaptiert und anhand von Plasmaspiegeln überprüft werden. Zusätzlich existieren Berichte über einige Nahrungsmittel (wie z.B. Brokkoli, Rosenkohl), welche beim täglichen Verzehr, durch eine Induktion des CYP1A2, einen klinisch relevanten Effekt haben können.