Das trickreiche HB-Virus eliminieren

Prof. Dr. Fabien Zoulim von der Universität Lyon spricht von geschätzten 250 Millionen chronisch HBV-Infizierten weltweit. Das Risiko, dass aus einer akuten Hepatitis B eine chronische wird, hängt stark vom Alter ab. Während 90 Prozent der erkrankten Erwachsenen das Virus wieder loswerden (also Antikörper gegen dessen Oberflächenantigen bilden), sind es bei den infizierten Neugeborenen nur fünf Prozent.

Kampf dem Oberflächen­antigen HBsAg

Langfristig ist die chronische Infektion alles andere als harmlos und erhöht das Risiko einer Zirrhose oder eines Leberkarzinoms erheblich. Die dauerhafte Unterdrückung des Virus durch antivirale Therapie reduziert zwar die Entzündung und damit das Zirrhose- und Karzinomrisiko, eliminiert diese jedoch nicht. Eine Erholung der adaptiven Immunantwort gegen das Virus ist unter antiviraler Therapie möglich, jedoch selten. Die aktuelle Situation ist damit bei weitem nicht optimal. Betrachtet man die Erkrankung aus einer globalen Perspektive, kommen noch Probleme wie Unterdiagnose und eingeschränkte Verfügbarkeit von Medikamenten hinzu.

Idealerweise sollte es, so Zoulim, gelingen, das Oberflächenantigen (HBsAg) des Virus zu eliminieren. Wird dieser Endpunkt erreicht, könne über ein Absetzen der Therapie nachgedacht werden. Ein Verlust von HBs­Ag ist auch mit einem reduzierten Karzinomrisiko assoziiert. Zoulim: „Ein Persisitieren von HBsAg sollte als Therapieversagen gewertet werden.“

Legt man diesen harten Endpunkt an, steht es allerdings schlecht um die Qualität der Therapie. Denn im Gegensatz zur Unterdrückung von HBV-DNA, Normalisierung der Transaminasen und Verlust von HBeAg gelingt die Elimination von HBsAg nur bei maximal zwei bis drei Prozent der chronischen Hepatitis-B-Patienten. (Das HBeAg ist genetisch und strukturell mit dem nicht aus dem Serum nachweisbaren Core-Protein von HBV verwandt und ein guter Replikationsmarker des Hepatitis-B-Virus.)

Funktionelle vs. komplette Heilung

Zoulim: „Was wollen wir also erreichen? Wir wollen mit einer kurzen und sicheren Therapie die Infektion heilen. Und letztlich wollen wir durch globale Therapie- und Impfkampagnen die Krankheit weltweit eliminieren.“ Dabei müsse auch zwischen einer funktionellen und einer kompletten Heilung unterschieden werden. Voraussetzung für beide ist HBsAg-­Serokonversion, also das Auftreten von Antikörpern (Anti-HBsAg) gegen das Oberflächenantigen. Diese führt zum Verlust von HBsAg. Leider kann das Virus auch in dieser Situation noch in Form von cccDNA (covalently closed circular DNA) persistieren. Erst wenn auch die cccDNA eliminiert wird, ist eine komplette Heilung erreicht. Beide Formen von „Heilung“ bringen dem Patienten klinische Vorteile.(1)

Mit den heute verfügbaren Medikamenten sind diese Ziele kaum bzw. nur bei einer Minderheit der Patienten zu erreichen. Die Kombination eines NUC mit pegyliertem Interferon a2a erhöht geringfügig die Chancen auf einen Verlust von HBsAg.(2) Im Gegensatz dazu haben NUC-Kombinationen keinen Vorteil gebracht. Das Absetzen der Therapie nach langer, erfolgreicher Virus-Suppression kann ebenfalls einen Versuch wert sein, führt allerdings bei vielen Patienten zu einem Hepatitis-Flare. Es gibt sogar Hinweise, dass gerade dieser Flare mit einer höheren Rate an HBsAg-Serokonversion assoziiert sein könnte.(3) Zoulim: „Was wir jetzt brauchen, sind Studien, die uns zeigen, bei welchen Patienten wir die Therapie sicher und mit Erfolgschancen absetzen können.“

Auf der Suche nach neuen Strategien

Ebenfalls gefragt sind neue Ansätze in der Therapie der Hepatitis B. Dies könnten sowohl neue antivirale Medikamente als auch Immuntherapien sein. An beidem wird geforscht. Als interessantes Ziel bietet sich die schwer fassbare cccDNA an. Deren Degradation beispielsweise durch Interferon induziert werden könnte. Auch Entry-Inhibitoren werden entwickelt. Voraussetzung dafür war die Identifikation des Rezeptors für HBV am Hepatozyten.(4) Eine weitere Strategie, die in präklinischen und sehr frühen klinischen Studien (Phase Ib) verfolgt wird, besteht darin, den Aufbau des Capsids und damit den Vermehrungszyklus des Virus zu stören.

Studienergebnisse wurden im Rahmen des International Liver Congress 2016 vorgestellt. NVR 3-778, der erste in klinischen Studien untersuchte „capsid assembly inhibitor“ zeigte dabei, dass er in Kombination mit pegyliertem Interferon die Viruslast deutlicher reduziert als eine der beiden Substanzen alleine.(5) Ebenfalls ins Visier genommen wird das Oberflächenantigen HBsAg selbst. Dies nicht nur aus dem Grund, dass der Verlust von HBsAg selbst ein wichtiger Endpunkt ist. Vielmehr bestünde auch die Hoffnung, dass die T-Zell-Aktivität gegen das Virus wieder zunehmen könnte, wenn es gelingt, die ­HBsAg-Last zu reduzieren.

Mögliche Strategien sind ein „gene silencing“ durch small interfering RNA (siRNA), Nukleinsäure-Polymere (NAPs) sowie Antikörper gegen HBs. Auch diese Konzepte haben es bereits in klinische Studien geschafft. Erfreuliche Phase-II-Daten für die SiRNA ARC-520 wurden im Rahmen des diesjährigen Kongresses der EASL in Barcelona präsentiert.(6) Zoulim: „Die Frage ist nun, ob die Unterdrückung des Oberflächen­antigens zu einer Erholung der Immun­antwort führt.“

Die bei chronischer Infektion eingeschränkte Immunantwort gegen HBV ist ebenfalls Ziel intensiver Forschung. Langfristig wird die Lösung möglicherweise auch in einer Kombination aus antiviraler Therapie und Immuntherapie liegen. Eine große Zahl von Substanzen, Vakzinen und anderen immuntherapeutischen Ansätzen befindet sich zumindest in der Präklinik. Für den Schritt in die Klinik ergeben sich damit auch ethische Fragestellungen, zumal heute mit den NUCs eine sehr sichere und gut verträgliche Methode zur langfristigen Kontrolle der Infektion verfügbar und damit der Schritt in Richtung experimenteller Therapien nicht immer leicht zu argumentieren ist.

1) Zeisel MB et al., Gut. 2015; 64(8): 1314–26
2) Marcellin P et al., Gastroenterology. 2016; 150(1): 134–144.e10
3) Berg T et al., EASL 2015; Abstract O119
4) Urban S et al., Gastroenterology. 2014; 147(1): 48–64
5) Yuen MF et al., ILC 2016; Abstract LB06
6) Yuen MF et al., ILC 2016; Poster Thu-193

International Liver Congress – EASL 2016; ­Barcelona, April 2016