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Arzneimittelsicherheit

Nitrosamine: EMA aktualisiert Grenzwerte für Verunreinigungen in Tabletten – AGES erwartet keine Rückrufe

medizinische forschung im pharmazeutischen fabriklabor.

Der Valsartan-Skandal vom Sommer 2018 sitzt noch in den Knochen, auch in den Jahren danach kam es immer wieder zu Rückrufen, weil Arzneimittel mit potenziell kanzerogenen Nitrosaminen verunreinigt waren. Nun hat die Europäische Arzneimittelbehörde EMA Grenzwerte für Nitrosamine und deren Abkömmlinge veröffentlicht, darunter überraschenderweise auch neue Derivate. Die heimische Arzneimittelbehörde AGES beruhigt: Weder rechnet man mit mehr Arzneimittelrückrufen noch mit Auswirkungen auf Arzt und Apotheker.

Rund 71.000 Bluthochdruckpatienten in Österreich waren damals vom Rückruf betroffen: Eine mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verunreinigte Valsartan-Tablette pro Tag entspräche hinsichtlich der potenziell krebsauslösenden Nitrosamine dem Konsum von zwei bis zehn Kilo Pökelfleisch. Die EMA bezifferte das zusätzliche Krebsrisiko jedoch geringer – mit 1 zu 5.000, wenn man sechs Jahre lang das Präparat in der höchsten Dosierung nehme.

Anfang 2019 die nächste Hiobsbotschaft: In den USA und einigen europäischen Ländern – nicht in Österreich – wurden auch in Losartan-Präparaten Verunreinigungen gefunden, diesmal NMBA (Nitroso-N-methyl-4-Aminobuttersäure). Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA gestattete „vorübergehend“ den Verkauf von Losartan-Präparaten mit einem NMBA-Gehalt von mehr als 0,096 Mikrogramm (= 96 ng), aber unter 0,98 Mikrogramm pro 100 mg Tablette, wie u.a. die Österreichische Ärztezeitung (25.04.2019) berichtete.

Eine Toleranz bei „krebserregenden Verunreinigungen“ hielt Dr. Christoph Baumgärtel, Sprecher des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG), zu dieser Zeit für ein absolutes No-Go. Die europäischen Grenzwerte würden 15-fach niedriger liegen, und NMBA sei ähnlich krebserregend wie NDMA, wird Baumgärtel in mehreren Medienberichten zitiert. Zudem sei in Österreich die Versorgung mit einwandfreiem Losartan sichergestellt gewesen.

Auch in anderen Medikamenten Spuren von NDMA

Im Herbst 2019 wurden auch im Säureblocker Ranitidin Spuren von NDMA gefunden und betroffene Arzneimittel vorsorglich bis auf Apothekenebene zurückgerufen – wir berichteten. Zwar gab Baumgärtel eine leichte Entwarnung, da die Verunreinigungen deutlich unter jenen bei Valsartan-Blutdruckmedikamenten im Sommer davor gelegen waren. Der Rückruf sei jedoch einerseits Ausdruck einer „Vorsichtsmaßnahme“, andererseits die Folge einer geringen, „aber nicht akzeptablen Verunreinigung mit diesem Nitrosamin-Abkömmling“.

Aktuell rücken nun Nitrosamine, die bei der Herstellung von Wirkstoffen entstehen, wieder in den Brennpunkt der Behörden. Erst Mitte Mai kam es in Deutschland zu einem Rückruf aufgrund von Nitroso-Rasagilin, wie die Deutsche Apotheker Zeitung (DAZ) angesichts der neuen Grenzwerte Revue passieren ließ. Am 20. Mai 2022 hat nun die EMA das sogenannte Fragen- und Antwort-Dokument für Zulassungsinhaber zu Nitrosamin-Verunreinigungen aktualisiert.

Neu gelistete Nitrosamin-Verunreinigungen

Bemerkenswert findet die DAZ dabei, „dass jetzt nicht nur Grenzwerte für NDMA, NDEA, DIPNA und Co angegeben werden, sondern eben auch beispielsweise für N-Nitroso-Varenicilin und N-Nitroso-Rasagilin“. Neu fänden sich in dem Dokument außerdem N-Nitrosomethylphenidat (Ritalin) und N-Nitrosonortriptylin (trizyklische Antidepressiva). Weiters seien „neu gelistete Nitrosamin-Verunreinigungen und ihre Grenzwerte“ interessant, etwa für N-Nitrosopiperidin (Lösungsmittel).

Die DAZ hat zudem recherchiert, was sich hinter „7-Nitroso-3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo-[4,3- a]pyrazine“ verbergen dürfte: nämlich Sitagliptin – wie „auch das ungeübte Auge“ an der Ringstruktur erkennen könne (alle Links im zitierten Artikel). Ebenfalls neu seien Grenzwerte für „N-nitroso-1,2,3,6-tetrahydropyridine“ und „N-methyl-N-nitrosophenethylamine“. Daher stellt die DAZ die Frage, ob nicht bald neue Wirkstoffe von Rückrufen betroffen sein könnten.

AGES erwartet keine Arzneimittelrückrufe

Auf Nachfrage der Redaktion, was der Hintergrund für die aktuellen Änderungen durch die EMA sei und welche Auswirkungen dies auf Österreich habe, heißt es seitens der AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH): „Das Frage- und Antwort-Dokument bezüglich Nitrosamin-Verunreinigungen wird regelmäßig, unter Einbindung der relevanten europäischen Arbeitsgruppen, entsprechend dem aktuellen Stand der Wissenschaft aktualisiert.“

Die AGES Medizinmarktaufsicht berücksichtige das aktualisierte Dokument bei ihren Tätigkeiten. Auswirkungen auf Ärzte und Apotheker dürfte es indes keine geben, sie bzw. ihre Patienten müssten sich auch nicht auf mehr Arzneimittelrückrufe gefasst machen: „Ein Einfluss der Änderung des Frage- und Antwort-Dokuments auf Ärzt:innen und Apotheker:innen bzw. Arzneimittelrückrufe wird nicht erwartet“, so die Einschätzung der heimischen Arzneimittelbehörde.

EMA gleiche Grenzwerte wie FDA

Wie dem auch sei, ein Blick in das aktuelle EMA-Dokument zeigt, dass die Grenzwerte für NDMA oder auch NMBA mit 96,0 ng/Tag angegeben werden, sich also an der FDA orientieren (siehe „Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs“ (S. 10), Februar 2021.

Ende Juli 2018, als das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) die ersten NDMA-Verunreinigungen gefunden hatten, warnten Experten in einem DAZ-Artikel noch: „Leider sucht man nach einem konkreten Grenzwert für die täglich erlaubte NDMA-Menge, einem ADI (Acceptable Daily Intake), vergebens.“ Bereits kleinste Mengen könnten krebsauslösend wirken. Umso wichtiger sei es, in Zukunft verstärkt präventiv zu handeln – nicht zuletzt bei der Überwachung der Wirkstoffhersteller sowie auch einer vorausschauenden Screeninganalytik seitens des Fertigarzneimittelherstellers, um auch „nicht kommunizierte Änderungen im Syntheseverfahren“ zu erkennen. 

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