Huntington’s Disease: Gentherapie scheint Fortschritt zu verlangsamen
In einer globalen klinischen Studie für eine neue Therapie bei Huntington wurde heute ein positiver Ausgang bekanntgegeben – Sponsor der Studie ist uniQure gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des University College London (UCL).
Die Forscherinnen und Forscher stellten fest, dass Patientinnen und Patienten, die die Therapie erhielten, insgesamt 75 % weniger Fortschreiten der Erkrankung zeigten im Vergleich zu einer gepaarten Kohorte von Huntington-Betroffenen, welche die Behandlung nicht erhielten.
Dies ist das erste Mal, dass eine Arzneimittelstudie über einen längeren Zeitraum eine statistisch signifikante Verlangsamung des Fortschreitens bei Huntington berichtet.
uniQure beabsichtigt, Anfang nächsten Jahres bei der US Food and Drug Administration (FDA) einen Antrag auf beschleunigte Zulassung einzureichen, um das Medikament zu vermarkten. Anschließend sollen Anträge in Großbritannien und Europa folgen.
Hintergrund zu Huntington und zur Therapie
Huntington ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, verursacht durch eine einzelne genetische Mutation. Eine Person mit einem betroffenen Elternteil hat eine 50 %-Chance, die Mutation zu erben und im Laufe des Lebens Symptome zu entwickeln – typischerweise im mittleren Erwachsenenalter –, welche Bewegung, Kognition und Verhalten betreffen. In Großbritannien leben derzeit etwa 8.000 Menschen mit Huntington.
Das Gen, das Huntington verursacht, wurde 1993 entdeckt. Bis heute existierte keine wirksame Therapie, um den Verlauf der Erkrankung zu stoppen oder zu verlangsamen.
Die neue Gentherapie AMT-130 ist die erste ihrer Art, die bei Menschen mit Huntington getestet wird. Entwickelt wurde sie von uniQure, einem Unternehmen mit Standorten in den Niederlanden und den USA.
In der Phase I/II-Studie haben insgesamt 29 Patientinnen und Patienten bis zu 36 Monate Nachbeobachtung abgeschlossen. 12 davon erhielten eine hohe Dosis und verfügen über vollständige 36-Monats-Daten. Der Verlauf dieser Patientinnen und Patienten wurde mit einer externen Kohorte von Huntington-Betroffenen verglichen, die Teil der langlebigen Natural History Studie Enroll-HD sind, um zu prognostizieren, wie sich die Erkrankung bei Standardversorgung entwickelt hätte.
In der aktuellen Auswertung zeigt sich, dass Teilnehmerinnen und Teilnehmer mit hoher Dosis AMT-130 im Vergleich zur gepaarten Kohorte nach 36 Monaten 75 % weniger Fortschreiten in der zusammengesetzten Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) verzeichneten, welche motorische, kognitive und funktionale Aspekte integriert. Ebenfalls ergaben sich statistisch signifikante Vorteile beim Schlüsselmaß Total Functional Capacity (TFC) sowie in drei weiteren motorisch-kognitiven Messgrößen.
Als Biomarker wurde auch Neurofilament Light Chain (NfL) gemessen – ein Protein, das ins Liquor freigesetzt wird, wenn Neuronen geschädigt werden. Obwohl erwartungsgemäß ein Anstieg von 20–30 % über drei Jahre angenommen wurde, fanden die Forscherinnen und Forscher bei den behandelten Patientinnen und Patienten niedrigere Liquor-NfL-Spiegel als zu Studienbeginn. Dies deutet darauf hin, dass neuronaler Schaden gebremst wurde und der Krankheitsverlauf modifiziert sein könnte.
Die Behandlung wurde insgesamt gut vertragen, und das Sicherheitsprofil ist als beherrschbar einzustufen.
Professorin Sarah Tabrizi (UCL Huntington’s Disease Research Centre, Queen Square Institute of Neurology, und UK Dementia Research Institute am University College London), leitende wissenschaftliche Beraterin der Studie, kommentierte:
l am thrilled that this study of AMT-130 showed statistically significant effects on disease progression at 36 months. These groundbreaking data are the most convincing evidence in the field to date and underscore the disease-modifying effect in Huntington's disease, where an urgent need persists. For patients, AMT-130 has the potential to preserve daily function, keep them in work longer, and meaningfully slow disease progression.
Professor Ed Wild, Studienleiter am UCL Huntington’s Disease Centre, zu den Implikationen, die aus den Studienergebnissen resultieren:
This result changes everything. On the basis of these results it seems likely AMT-130 will be the first licensed treatment to slow Huntington’s disease, which is truly world-changing stuff. If that happens, we need to work hard to make it available to everyone who needs it, while working no less diligently to add more effective treatments to the list.
Trial results come through in numbers and graphs, but behind each datapoint is an incredible patient who volunteered to undergo major neurosurgery to be treated with the first gene therapy we’ve ever tested in Huntington’s disease. That is an extraordinary act of bravery for the benefit of humanity.
My patients in the trial are stable over time in a way I’m not used to seeing in Huntington’s disease – and one of them is my only medically-retired Huntington’s disease patient who has been able to go back to work.
Huntington's Disease
- Huntington wird durch das HTT-Gen verursacht, das die Zelle anweist, das Protein Huntingtin zu produzieren. In der mutierten Form (mutantes Huntingtin) führt es über Jahre zu zunehmender Schädigung des Gehirns.
- Die Erkrankung dauert typischerweise etwa 20 Jahre von Beginn neurologischer Symptome bis zum Tod. Funktionseinbußen treten relativ früh auf und erfordern oft jahrzehntelange multidisziplinäre Versorgung.
- AMT-130 ist eine einmalige Gentherapie, die dauerhaft funktionsfähige DNA in Zellen einführt. Sie besteht aus einem harmlosen Virus (Leervirus) und einem codierten DNA-Abschnitt, der in das Gehirnregion Striatum gespritzt wird – einem besonders vulnerablen Areal bei Huntington.
- Die Viruspartikel betreten Neuronen und setzen ihre DNA frei. Diese DNA enthält Anweisungen zur Herstellung einer RNA, die an das zelluläre Huntingtin-RNA bindet und deren Abbau veranlasst. Dadurch wird dauerhaft weniger Huntingtin produziert.
- Es wird erwartet, dass eine einzige Dosis von AMT-130 für das restliche Leben wirksam sein könnte.
- Die Neurochirurgien für den britischen Studienarm erfolgten in Cardiff (UK), geleitet von Professor Liam Gray am Advanced NeuroTherapies Centre, unterstützt durch Live-MRI und stereotaktische Technik.
- Die Studienergebnisse sollen nächsten Monat beim HD Clinical Research Congress in Nashville, USA, präsentiert werden.
- Das UCL Huntington’s Disease Centre, mitgegründet von Professorin Tabrizi, Professor Wild und Professorin Gillian Bates, ist die größte klinische Huntington-Gruppe Europas und war maßgeblich an früheren HD-Forschungen beteiligt, inklusive erster Huntingtin-senkender Studien ab 2015.