mCRPC mit PTEN-loss: Ipatasertib + Abirateron verbessert rPFS und zeigt höhere Antitumoraktivität
In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie IPATential150 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ipatasertib + Abirateron bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor nicht behandelt worden waren, untersucht. Es zeigte sich, dass diese Behandlung im Vergleich zu Placebo + Abirateron bei mCRPC-Patienten mit PTEN-loss zu einem signifikant verbesserten radiographischen progressionsfreien Überleben (rPFS) und größerer Antitumoraktivität führte, nicht aber in der ITT-Population. Das Sicherheitsprofil stimmte mit dem bereits bekannten überein.
Beim mCRPC sind der PI3K/AKT- und der Androgen-Rezeptor (AR)-Signalweg fehlreguliert. Ein PTEN-loss (kommt bei 40-50% der mCRPC vor und geht mit schlechterem Outcome einher) führt zu einer Aktivierung von AKT, welches das Target für Ipatasertib darstellt. Präklinisch hatte eine duale Signalweg-Inhibition eine größere Antitumoraktivität als eine alleinige AR-Inhibition.
Phase-III-Studie IPATential150
In der vorliegenden Studie wurden die mCRPC-Patienten 1:1 randomisiert zu entweder Ipatasertib (400 mg/d) + Abirateron (1.000 mg/d) + Prednison (5 mg 2x tägl.) oder zu Placebo + Abirateron + Prednison. Insgesamt wurden 1.101 Patienten in die Studie eingeschlossen (intention-to-treat (ITT)-Population): 547 im Ipatasertib-Arm und 554 im Placebo-Arm. Nach einem medianen Follow-up von 19 Monaten lag das mediane rPFS bei Patienten mit PTEN-loss (bestimmt mittels Immunhistochemie) bei 18,5 Monaten (95%-KI: 16,3-22,1) unter Ipatasertib und bei 16,5 Monaten (95%-KI: 13,9-17,0) unter Placebo (HR=0,77; 95%-KI: 0,61-0,98; p=0,0335); in der ITT-Population betrug das rPFS 19,2 Monate (95%-KI: 16,5-22,3) unter Ipatasertib und 16,6 Monate (95%-KI: 15,6-19,1) unter Placebo (HR=0,84; 95%-KI: 0,71-0,99; p=0,0431). Sekundäre Endpunkte wie Zeit bis zur PSA-Progression, PSA-Ansprechrate oder Gesamtansprechen waren jeweils im Ipatasertib-Kombinationsarm günstiger als im Placebo-Arm. Ernste unerwünschte Ereignisse (AEs) traten bei 40% der Patienten unter Ipatasertib und bei 23% der Patienten unter Placebo auf; AEs, die zum Abbruch der Ipatasertib-Behandlung führten, traten bei 21% auf und bei 5% unter Placebo.