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Clinical Trial Regulation

Brunner: „Uns steht eine völlige Neugestaltung der Prozesse bevor“

Ende 2014 verabschiedete die EU eine neue Verordnung über klinische Prüfungen von Arzneimitteln, die Clinical Trial Regulation, kurz CTR, die eine EU-weite Harmonisierung vorsieht. Praktisch umgesetzt ist sie bis heute nicht. Was das für die Arbeit der Ethikkommissionen heißt, darüber sprach die krebs:hilfe! mit einem der Vorsitzenden der Ethikkommission der MedUni Wien, Univ.-Doz. Dr. Martin Brunner. (krebs:hilfe! 10/19)

krebs:hilfe!: Was konkret sollte sich durch die Clinical Trial Regulation, kurz CTR, ändern? 

Brunner: Die Verordnung legt fest, dass für jede klinische Prüfung von Arzneimitteln nur ein zentraler Antrag bei der EMA, der europäischen Arzneimittelagentur, notwendig ist, insbesondere dann, wenn die Studie multizentrisch oder multinational ist. Die Verfahren werden nach einem definierten Ablauf abgewickelt. In der Beurteilung eines Antrags hat jedes EU-Mitgliedsland eine Stimme im Assessment. Wie in einem Mitgliedstaat die nationalen Gesundheitsbehörden und Ethikkommissionen zu einer Entscheidung kommen, das müssen sie sich untereinander ausmachen. Der Antragsteller erhält dann eine zentrale Stellungnahme.

Das klingt doch gut. Was sind die Schwierigkeiten bei der Umsetzung?

Zum einen sieht die Verordnung die Einreichung über ein Online-Portal, das Clinical Trial Information System, CTIS, vor. Aber das ist noch nicht fertig programmiert. Die EMA musste den Zeitplan verschieben, der eigentliche Start wird voraussichtlich frühestens in einem Jahr erfolgen können. Dann wird ein Antragsteller alle erforderlichen Unterlagen über das CTIS hochladen und die betroffenen Mitgliedstaaten auswählen können. Wenn die Prüfung des Antrags abgeschlossen ist, bekommt er dann eine zentrale Rückmeldung , ob eine klinische Studie durchgeführt werden darf oder nicht. Schwierig dabei wird allerdings sein, dass die hinterlegten Fristen kurz und kompetitiv sind und von den Antragstellern und Sponsoren, wie auch von den Ethikkommissionen und Behörden europaweit, also auch in Österreich, eine Umbzw. Neugestaltung ihrer Prozesse verlangen.

Was bedeutet das für die internationale Abstimmung? 

Es gibt derzeit keine koordinierte Abstimmung zwischen den Ethikkommissionen. Die Antragsteller müssen in jedem Land bei jeder einzelnen zuständigen Ethikkommission bzw. Arzneimittelbehörde einreichen. Zudem betrifft die CTR nur die Arzneimittelzulassung. Studien mit Medizinprodukten sind extra geregelt.

Wie sind die Ethikkommissionen in Österreich strukturiert? 

Einerseits gibt es Empfehlungen von internationalen Organisationen wie der WHO oder ICH, andererseits ist die Zusammensetzung einer Ethikkommission in nationalen Gesetzen wie dem Arzneimittelund Medizinproduktegesetz, dem Krankenanstalten- und Kuranstaltengesetz und im Universitätsorganisationsgesetz festgelegt. Wir sind innerhalb der Institutionen weisungsfrei und zur Pluralität verpflichtet. Bei Ethikkommissionen sind daher nicht nur alle medizinischen Fächer vertreten, sondern auch medizinische Laien, wie z.B. JuristInnen, VertreterInnen der Patientenanwaltschaft, VertreterInnen von Behindertenorganisationen oder der Seelsorge, die sich monatlich treffen, um die Forschungsprojekte zu begutachten. Für Arzneimittelstudien gibt es sieben Leitethikkommissionen – je eine an den medizinischen Universitäten in Graz, Innsbruck, Wien und Linz sowie jeweils bei den Landesregierungen in Salzburg , St. Pölten und Wien. Die Leitethikkommissionen übernehmen bei der Prüfung den wissenschaftlichen Lead. Daneben gibt es noch ca. 20 lokale Ethikkommissionen, die für die Prüfung der Qualifikation und Eignung der durchführenden Prüfärzte und -stellen verantwortlich sind.

Warum gibt es so viele Kommissionen? 

Das ist historisch gewachsen, deckt aber so auch das gesamte Bundesgebiet ab. Die Ethikkommission der Medizinischen Universität Wien begutachtet klinische Forschungsprojekte, die an der Medizinischen Universität Wien und im Allgemeinen Krankenhaus der Stadt Wien-AKH durchgeführt werden. Bei der Ethikkommission der Stadt Wien betrifft die Zuständigkeit die Spitäler der Stadt Wien. Das Prinzip ist, dass eine Ethikkommission jeweils dort zuständig ist, woher die Patienten der entsprechenden Forschungsprojekte stammen.

Werden die Anträge dann von jeder einzelnen Ethikkommission geprüft?

Durch das Leit-Ethikkommissionsprinzip prüft eine Ethikkommission die Studie und stellt das Votum aus. Was wir natürlich nicht wissen und nicht prüfen können, ist, ob etwa der lokale Arzt in Vorarlberg und die Prüfstellen geeignet sind. Das kann nur eine lokale Ethikkommission feststellen. Das gilt umgekehrt natürlich genauso. Wenn die Universität Graz den Lead hat, dann wissen die Mitglieder der dortigen Leit-Ethikkommission auch nicht, wie unsere Prüfstellen aussehen und ob diese überhaupt die Studie durchführen können.

Das heißt die Zuständigkeiten sind klar verteilt?

Ja, aber das Prinzip der Leit-Ethikkommissionen gilt derzeit nur für klinische Prüfungen von Arzneimitteln. Im Medizinproduktebereich bzw. bei sonstigen klinischen Studien, die in mehreren Bundesländern bzw. Prüfzentren durchgeführt werden, muss bei allen zuständigen Ethikkommissionen eingereicht und von diesen geprüft werden.

Und wie sind Sie organisatorisch aufgestellt?

Hier im Office arbeiten sieben akademische Mitarbeiterinnen, die die Unterlagen vorab auf Vollständigkeit und Plausibilität prüfen, mit den Antragstellern bei Unklarheiten Kontakt aufnehmen und auch sonst wichtige Aufgaben in der Vor- und Nachbereitung der Sitzungen der Ethikkommission übernehmen. Die Kommission setzt sich derzeit aus ca. 130 Mitgliedern zusammen, die je nach ihrem Fachgebiet die eingehenden Studien zur Beurteilung zugeteilt bekommen. Eine hämatoonkologische Fragestellung wird demnach etwa ein Onkologe und ein hämatologisches Mitglied begutachten. Daneben gibt es aber auch Beurteilungen hinsichtlich der Statistik, der Versicherungsunterlagen und auch der Teilnehmerinformationen. Dazu gibt es eine Doppelführung – ich teile mir mit Prof. Zezula den Vorsitz – mit zurzeit einer Stellvertreterin.

Die EU-Verordnung über klinische Prüfungen mit Arzneimitteln

Mit den neuen Verfahren zur Genehmigung klinischer Prüfungen soll das Verfahren zur Einreichung eines Antragsdossiers zur Genehmigung klinischer Prüfungen vereinfacht werden, indem eine mehrfache Einreichung weitgehend identischer Informationen vermieden und durch die Einreichung eines einzigen Antragsdossiers ersetzt werden soll, das über ein zentrales Einreichungsportal an alle betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt wird. Auch klinische Prüfungen, die nur in einem einzigen Mitgliedstaat durchgeführt werden, müssen zukünftig über das zentrale Portal eingereicht werden.

Eine kollegiale Führung also – das hört man nicht oft …

Das ist eher ungewöhnlich. Aber wir sind beide 2016 vom Rektor für den Vorsitz vorgeschlagen worden und haben diesen gemeinsam übernommen. Das hat durchaus Vorteile. Wir kommen aus unterschiedlichen Fachgebieten und ergänzen uns deshalb recht gut. Und wir können neben unserer Aufgabe in der Ethikkommission noch weiter unsere Tätigkeiten an der MedUni ausüben, wenn auch in einem eingeschränkten Rahmen.

Wie oft treffen Sie sich?

Für Arzneimittel- und Medizinproduktestudien sind die Fristen gesetzlich so vorgesehen, dass wir uns monatlich treffen müssen.

Welche Forschungsvorhaben sind der Ethikkommission vorzulegen?

Grundsätzlich sind der Ethikkommission alle Forschungsvorhaben am Menschen oder an identifizierbarem menschlichem Material wie Blut oder Speichel zur Begutachtung vorzulegen. Wir prüfen alle Maßnahmen, die an Patienten oder gesunden Probanden durchgeführt werden, also die Verabreichung von Arzneimitteln und Anwendung von Medizinprodukten, die Anwendungen neuer medizinischer Methoden und Low-Risk-Studien. Neben klinischen Studien an Patienten prüfen wir auch retrospektive Studien. Hier interessiert uns vor allem, wie sorgfältig mit den Daten umgegangen wird.

Wie viele Studien prüfen Sie an der MedUni Wien etwa pro Jahr? 

Rund 1.200 Projekte – davon sind etwa zwanzig Prozent AMG-Studien, zehn bis fünfzehn Prozent MPG-Studien. Der Rest verteilt sich auf sonstige Studien, Diplomarbeiten und Dissertationen, Low-Risk- oder Registerstudien.

Warum Register?

Weil es hier vor allem darum geht, dass die Patienten wissen müssen, was mit ihren Daten passiert. Und auch die Einwilligungen in die Datenverarbeitung müssen der Ethikkommission vorgelegt werden.

Wie müssen die Studienleiter ihre Studien einreichen?

Wir haben seit 2012 das Online-Einreichsystem ECS, das die Administration für die Antragsteller, aber auch für uns deutlich erleichtert hat. Wir waren die Ersten, die es entwickelt haben. Mittlerweile läuft das ECS auch in Innsbruck, Graz, Linz sowie an der Karl-Landsteiner-Privatuniversität Krems. Salzburg ist gerade dabei, das System zu implementieren.

Bedeutet das, dass in Österreich das gelebt wird, was international kommen soll?

Nein, es ist derzeit noch nicht so, dass die Systeme untereinander kommunizieren. Man muss also nach wie vor mehrfach einreichen, bei jeder zuständigen Ethikkommission. Was durch das ECS leichter geworden ist – die Anträge sind standardisiert, man kann den gesamten Datensatz exportieren und wieder in die anderen ECS-Systeme importieren.

Was genau prüfen Sie?

Unsere Hauptaufgabe ist es, die Rechte, die Sicherheit, die Würde und das Wohl der Studienteilnehmer zu wahren. Und das ist nur dann der Fall, wenn in der Nutzen-Risiko-Analyse der Nutzen für die Studienteilnehmer eindeutig überwiegt.

Welche Fristen haben Sie?

Gemäß dem österreichischen Arzneimittel- bzw. Medizinproduktegesetz müssen wir binnen 35 Tagen nach akzeptierter Einreichung den Antragstellern unser Votum bekannt geben. Das ist international gesehen sehr rasch. Die Ethikkommissionen in anderen Ländern brauchen meist deutlich länger.

Lehnen Sie auch Studien ab?

Grundsätzlich lehnen wir Studien extrem selten ab, weil wir versuchen, im Konsens eine Lösung zu finden, damit eine Studie durchgeführt werden kann. Die Mehrzahl der Studien bekommt in einer Sitzung ein positives Votum mit formalen Auflagen. Hier müssen die Studienautoren nachbessern, gemäß der Empfehlung der Ethikkommission.

Schauen Sie sich auch die Patienteninformationen an?

Selbstverständlich, das ist auch ein ganz wichtiger Punkt. Aus unserer Sicht könnten die Patienteninformationen durchaus viel verständlicher geschrieben werden. Wenn ein Unternehmen aus juristischen Gründen eine Patienteninformation mit 35 Seiten abliefert, dann ist es üblicherweise Teil der Auflagen, diese zu vereinfachen. Oft sind ja auch redundante Informationen drin. Damit kann ein Patient nichts anfangen.

Was würden Sie sich für die Arbeit der Ethikkommission wünschen? 

Wir müssen uns noch besser vernetzen in beiden Bereichen – bei Arzneimittel- und Medizinproduktstudien. Die EU-weite Harmonisierung der Verfahren stellt auch uns als Ethikkommission vor Herausforderungen.

Vielen Dank für das Gespräch!

Univ.-Doz. Dr. Martin Brunner

Martin Brunner ist Facharzt für Innere Medizin und Klinische Pharmakologie und hat sich 2004 für das Zusatzfach Klinische Pharmakologie habilitiert. 2005/2006 folgte im Rahmen eines Fellowship of Cardiovascular Pharmacogenomics ein Auslandsaufhalt an der University of Gainesville, Florida. Seit 2009 ist Brunner Mitglied der Ethik- Kommission der MedUni Wien. Im April 2016 übernahm er gemeinsam mit Univ.- Prof. Dr. Jürgen Zezula den Vorsitz. Brunner ist weiters Mitglied des wissenschaftlichen Ausschusses der AGES PharmMed und European Expert der EMA, und war von 2011–2017 alternate Member des Committee for Advanced Therapies (CAT) der EMA. Neben der Tätigkeit für die Ethik-Kommission ist Brunner Lehrgangsleiter des ULG Clinical Research der MedUni Wien und war Sub-Investigator oder Principal Investigator bei über 50 klinischen Arzneimittelprüfungen an der Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie.

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