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Wichtige Studien zur Melanomtherapie

Stadium III – adjuvante Therapie

Lymphadenektomie nach positiven Sentinel-Lymphknoten? Ulrike Leiter präsentierte die finale Analyse der DeCOG-SLPStudie zur kompletten Lymphknoten-Dissektion nach positiver Sentinel-Lymphknotenbiopsie (Leiter U et al., Abstract 9501). In dieser Studie wurden 241 Patienten in den Observationsarm und 242 in den Arm mit komplettierender Lymphadenektomie randomisiert. Eingeschlossen waren Patienten mit Mikrometastasen im Sentinel einschließlich Einzelzellen. In den früheren 3-Jahres-Überlebensraten des fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) zeigte sich in beiden Gruppen kein Unterschied (HR 1,03). Dasselbe Bild zeigte sich beim 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und dem 3-Jahres-rezidivfreien-Überleben (RFS; HR 0,96 bzw. 0,95). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von nun 72 Monaten zeigte sich im DMFS eine HR von 1,08 und im OS eine HR von 0,99. Entscheidende prognostische Faktoren für DMFS, RFS und OS blieben die Tumorlast im Sentinel und auch die Tumordicke. Aus diesem Grund sollte eine komplettierende Lymphknoten- Dissektion bei Sentinel-Positivität nicht mehr durchgeführt werden. Als offene Frage blieb jedoch das Vorgehen bei Melanomen der Kopf-/Halsregion, da diese in den Studien nicht inkludiert waren.

Adjuvant: Immuntherapie oder zielgerichtet?

Zur adjuvanten Immuntherapie wurden mehrere Studien diskutiert: CheckMate 238 (Nivolumab vs. Ipilimumab 10mg/kg, Update von Weber JS et al., Abstract 9502), EORTC 18081 (Ipilimumab vs. Placebo) und EORTC 1325 (Pembrolizumab vs. Placebo). Die Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigten ein deutlich besseres RFS und OS versus Placebo, wobei die PD1-Antikörper gegenüber Ipilimumab besser abschnitten. 2017 wurden bereits die 3-Jahres-Daten zum RFS und OS mit einer adjuvanten Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib publiziert (HR 0,47 bzw. 0,57; Long et al., NEJM 2017). Am besten waren die Ergebnisse bei Patienten mit normalen LDH-Werten und niedrigem Tumorvolumen. Grad-3/4-Nebenwirkungen waren relativ häufig (41%), vorwiegend Fieber, jedoch waren alle mit Absetzen der Studienmedikation reversibel. Problematisch wurde in der Diskussion die Entwicklung von Resistenzen und eine Progression der Erkrankung gesehen, da das Immunsystem mit seinen „memory cells“ für ein langzeitiges Therapieansprechen notwendig ist (Kudchadkar RR et al., Education Session). Patienten mit BRAF-Wildtyp sollten im adjuvanten Setting PD1-Therapien erhalten, bei BRAF-mutierten Patienten sind sowohl PD1-Blockade als auch Dabrafenib/Trametinib exzellente Optionen, wobei Nebenwirkungen mit Ersteren seltener waren.

Melanom – Stadium IV

Die Phase-III-Studie COLUMBUS verglich die BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination Encorafenib plus Binimetinib versus Vemurafenib versus Encorafenib bei BRAF-mutierten Melanomen. Encorafenib hat eine einzigartig lange Halbwertszeit von über 30 Stunden, die zu einer verlängerten Target-Inhibition führt. Binimetinib hat eine kürzere Halbwertszeit als die anderen MEK-Inhibitoren, was Dosis-Modifikationen erleichtert. Mit einem Follow-up von 18 Monaten betrug das mediane OS in der Kombination 33,6 Monate (Vemurafenib 16,9 Monate; Encorafenib 23,5 Monate; Dummer R et al., Abstract 9504). Die Überlebensrate nach drei Jahren betrug 47 versus 32 Prozent. Die mediane Ansprechdauer (ORR) der Kombination lag bei 18,6 Monaten.

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