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MEDALIST-Studie

ASH 2018: Luspatercept beseitigt Anämie bei myelodysplastischen Syndromen

Der experimentelle Wirkstoff konnte in der MEDALIST-Studie die Transfusionsbedürftigkeit bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten im Niedrig- oder Intermediärrisiko signifikant verringern.

Anämie ist die häufigste Blutbildungsstörung bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) und oft mit schweren Beeinträchtigungen verbunden. Betroffene Patienten sind daher häufig auf Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten angewiesen, die zwar kurzfristig wirksam sind, aber erstens nur symptomatisch wirken, zweitens kosten- und zeitintensiv sind, und zu Eisenüberladung führen können.
Bisher standen nur wenige Substanzen zur Therapie der Anämie bei MDS zur Verfügung (wie der Immunmodulator Lenalidomid oder die immunsuppressive Therapie mit Antithymozytenglobulin), und auch die konnten nur bei etwa 50 Prozent der Patienten eine MDS-bedingte Anämie im Niedrigrisiko verbessern. Bei transfusionsbedürftigen Patienten kam es sogar nur bei einem Viertel zu einer klinischen Verbesserung im Sinne einer Transfusionsabhängigkeit.

Nun wurden am ASH die ersten Resultate der MEDALIST-Studie präsentiert. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie untersuchte das Potential von Luspatercept, bei transfusionsbedürftigen Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen (MDS) im Niedrig- oder Intermediärrisiko und Ringsideroblasten die Anämie zu verbessern.1

Smad-Inhibitor gegen die MDS-bedingte Anämie: Die MEDALIST-Studie

Luspatercept ist ein modifiziertes Fusionsprotein des Typ-IIB-Activin-Rezeptors (ActRIIB), das Liganden aus der Familie der TGF-β-Proteine bindet und dadurch das Smad2/3-Signalling unterbindet; bei gesunden postmenopausalen Probandinnen konnte bereits eine Erhöhung der Hämoglobinwerte durch Luspatercept gezeigt werden.1

Die MEDALIST-Studie schloss 229 Patienten mit MDS im sehr geringen, geringen oder intermediären Risiko ein, die eine transfusionsbedürftige Anämie mit Ringsideroblasten aufwiesen. Alle Patienten hatten entweder bereits eine medikamentöse Erstlinientherapie gegen die Anämie erhalten und nur ungenügend angesprochen oder kamen für eine solche Behandlung nicht in Frage. Alle benötigten mindestens im Abstand von zwei Monaten Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten. Die Patienten erhielten im 2:1-Schema randomisiert alle drei Wochen für mindestens sechs Monate Injektionen entweder mit Luspatercept (n=153) oder einem Placebo (n=76).

Mehr als ein Drittel transfusionsfrei über acht Wochen

Nach einer sechsmonatigen Behandlung mit Luspatercept hatte mehr als ein Drittel der behandelten Patienten den primären Endpunkt der Transfusionsfreiheit über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen erreicht (38 vs. 13% mit Placebo, OR 5,1; p <0,0001). 28 Prozent der Patienten mit Luspatercept und acht Prozent mit Placebo erreichten den sekundären Endpunkt einer Transfusionsfreiheit von über zwölf Wochen (OR 5,1; p=0,0002). Bei insgesamt 53 Prozent der mit Luspatercept behandelten Patienten konnte die Anzahl der Transfusionen signifikant reduziert werden  (Reduktion von ≥4 Transfusionen/8 Wochen) oder ein Anstieg des Hämoglobins (≥1,5g/dL/8 Wochen) ohne Transfusionen erreicht werden, verglichen mit nur zwölf Prozent mit Placebo.

Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit den Beobachtungen aus der Phase-II-Studie.3 Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen mit Luspatercept umfassten Fatigue und Muskelschmerzen, bei denen es jedoch schwierig war, zwischen den durch das Studienmedikament bedingten und den durch die Anämie bedingten Nebenwirkungen zu unterscheiden.

Eine ungeklärte Frage ist, ob Luspatercept auch einen klinischen Nutzen für Patienten mit MDS im höheren Risiko oder für jene im niedrigeren Risiko aber ohne Ringsideroblasten ist, wie die Studienautoren im Zuge einer Pressekonferenz bemerkten.

Anämie belastet

„Anämie und die chronische Transfusionsbedürftigkeit sind eine sehr große Belastung für die Patienten“, so Erstautor Dr. Pierre Fenaux, PhD, vom Hôpital Saint-Louis in Paris. „Mit niedrigen Hämoglobinspiegeln sind Patienten oft müde und haben ein erhöhtes Risiko für Stürze und kardiovaskuläre Ereignisse. Wenn man die Hämoglobinwerte verbessern kann, sieht man einen wirklichen Unterschied in der Lebensqualität.“

Quellen

1 Fenaux P et al.: The Medalist Trial: Results of a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Luspatercept to Treat Anemia in Patients with Very Low-, Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) with Ring Sideroblasts (RS) Who Require Red Blood Cell (RBC) Transfusions. ASH 2018 #1

2 Attie KM et al.: A phase 1 study of ACE-536, a regulator of erythroid differentiation, in healthy volunteers. Am J Hematol 2014; 89: 766–70

3 Platzbecker U et al.: Luspatercept for the treatment of anaemia in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes (PACE-MDS): a multicentre, open-label phase 2 dose-finding study with long-term extension study. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1338-47

 

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