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Venetoclax und Ibrutinib bei Patienten mit nicht-vorbehandeltem Hochrisiko-CLL und rezidivierter/refraktärer CLL

Vorläufige Ergebnisse einer Phase-II-Studie zur Kombination von Ibrutinib (IBR) und Venetoclax (VEN) zeigten hohe Sicherheit und Wirksamkeit bei CLL-Patienten.

Die Kombination von Ibrutinib (IBR) und Venetoclax (VEN) war in einer Phase-II-Studie von Jain N et al. (Abstract 429) sicher und aktiv bei Patienten mit CLL. Diese frühen Ergebnisse der Wirksamkeit sind sehr ermutigend. Signifikante Verbesserung des CLL-Infiltrats im Knochenmark wurde festgestellt, wobei mehrere Patienten bereits 3 Monate nach der Kombinationstherapie einen nicht nachweisbaren MRD-Status erreichen.

Die Studie
IBR, ein BTK-Hemmer, ist für Patienten mit CLL zugelassen, VEN, ein BCL2-Hemmer, ist für Patienten mit CLL zugelassen, die eine vorherige Therapie erhalten haben und del (17p) haben. Das Grundprinzip für die Kombination von IBR und VEN umfasst: 1) präklinische Modelle, die einen Synergismus mit kombinierter IBR und VEN zeigen (Cervantes-Gomez, CCR. 2015), 2) nicht überlappende Toxizitätsprofile; 3) nicht überlappende Wirkungsmechanismen; 4) komplementäre Aktivität bei der Behandlung von Krankheitskompartiment.

Für diese Studie wurden zwei Patientenkohorten gebildet (Kohorte 1, n = 33: rezidivierte/refraktäre CLL; Kohorte 2, n = 39: nicht-vorbehandelte Patienten mit mind. einem Risikofaktor: del(17p), mutiertes TP53, del(11q), nicht-mutierter IGHV, ≥65 Jahre). Die Behandlung bestand aus IBR-Monotherapie 420 mg täglich für die ersten 3 Monate, gefolgt von der Zugabe von VEN (wöchentliche Dosiseskalation auf die Zieldosis von 400 mg täglich). IBR kann unbegrenzt fortgesetzt werden; VEN für insgesamt 2 Jahre. Primärer Endpunkt war CR/CRi.

Resultate
Das mediane Follow-up betrug 7,5 Monate (0,6-12,1). Insgesamt haben 61 Patienten eine IBR-Monotherapie abgeschlossen und eine VEN-Dosiseskalation begonnen. Eine dreimonatige IBR-Monotherapie führten zu einer 51 prozentigen (31/61) Absenkung der TLS-Risikokategorie. 2/61 (3%) hatten zum Zeitpunkt der Einführung von VEN ein hohes Risiko für TLS.

In Kohorte 1 erhielten 29 Patienten eine IBR-Monotherapie und initiierten dann eine VEN-Dosiseskalation. Alle 14 Patienten, die eine Kombinationstherapie von mindestens 3 Monaten abgeschlossen hatten, hatten eine Remission (9 CR/CRi, 5 PR). Es gab eine signifikante Abnahme des Knochenmarkinfiltrats mit der Zugabe von VEN, einschließlich MRD-Negativität oder MRD <0,1% bei mehreren Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik.

In Kohorte 2 erhielten 32 Patienten eine IBR-Monotherapie und initiierten dann eine VEN-Dosiseskalation. Alle 16 Patienten, die mindestens 3 Monate der Kombinationstherapie abgeschlossen hatten, sprachen auf die Therapie an (9 CR/CRi, 7 PR). Einige dieser Patienten erreichten negativen MRD-Status mit Zugabe von VEN.

Insgesamt benötigten 24% der Patienten eine Dosisreduktion von IBR, 18% eine Dosisreduktion von VEN. Der häufigste Grund für die Dosisreduktion war Neutropenie. Acht Patienten (11%) entwickelten Vorhofflimmern, wahrscheinlich sekundär zu IBR. Ein Patient hatte ein Labor-TLS. Kein Patient hatte klinische TLS. Insgesamt haben 10 Patienten die Studie agebrochen (Kohorte 1, n = 5; Kohorte 2, n = 5); 6 unter der IBR-Monotherapie aufgrund von Hautausschlag (n = 2), Hypertonie und Gangunsicherheit (n = 1), der Notwendigkeit einer chronischen Azol-Therapie (n = 1), Infektion (n = 1) oder weil die Zustimmung entzogen wurde (n = 1) 1); 4 nach Beginn der VEN aufgrund von Zytopenie (n = 1), Hodgkin-Transformation (n = 1), Hypertonie (n = 1) und einer zweiten Malignität (Eileiterkrebs) (n = 1).

Referenz:
Jain N et al. (Abstract 429): Combined Venetoclax and Ibrutinib for Patients with Previously Untreated High-Risk CLL, and Relapsed/Refractory CLL: A Phase II Trial

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