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Lupus: Chronischer Zellstress führt zu Entzündung und Autoimmunität

Ein neuer Mechanismus, der erklärt, wie chronischer Zellstress bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes zu Inflammation und Autoimmunität führen kann, wurde nun von einem internationalen Wissenschaftler-Team im Fachmagazin “The Journal of Clinical Investigation” dargelegt.

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Das Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) ist eine pädiatrische Erkrankung, die Funktionen mit der Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes (SLE) teilt.

Unter der Leitung von Prof. Min Ae Lee-Kirsch von der Klinischen Forschergruppe 249 am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden konnte ein interdisziplinärer Forschungsverbund zeigen, dass chronische DNA-Schäden über die Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu Entzündung und Autoimmunität führen können.

Die Wissenschaftler vermuten, dass DNA-Fragmente aus DNA-Reparaturvorgängen Sensoren des angeborenen Immunsystems aktivieren, deren eigentliche Aufgabe es ist, virale DNA zu erkennen und eine antivirale Immunantwort einzuleiten. Die inadäquate Aktivierung solcher Sensoren führt zur unkontrollierten Produktion von Typ 1-Interferon durch die Zelle, was eine überschießende Immunreaktion zur Folge hat. Auf diese Weise wird eine Immunreaktion ausgelöst, die sich gegen körpereigene Moleküle richtet. Ursache der chronischen DNA-Schäden sind Defekte an dem bei der Reparatur von DNA-Schäden beteiligten Enzym RNase H2.

Mutationen in drei Untereinheiten der RNase H2 verursachen die seltene Autoimmunerkrankung des Kindesalters, das Aicardi-Goutières Syndrom, welches klinisch Ähnlichkeiten mit dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) aufweist und wie SLE chronisch und in Schüben verläuft. Die seltenen Genvarianten in den RNase H2-Genen erhöhen das Risiko, an SLE zu erkranken.

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Die assoziierten genetischen Veränderungen weisen auf neue zellintrinsische Mechanismen der Aktivierung des angeborenen Immunsystems hin. Ähnlich wie Patienten mit Aicardi-Goutières Syndrom weisen Zellen von SLE-Patienten mit RNase H2-Mutationen mit einer chronischen DNA-Schadensantwort sowie einer Aktivierung von Typ 1-Interferon einhergehende DNA-Schäden auf. Zudem bedingt die durch den Reparaturdefekt veränderte DNA eine erhöhte Sensitivität der Patientenzellen gegenüber UV-Strahlung, was als wesentlicher Triggerfaktor einer Lupuserkrankung bekannt ist.

Claudia Günther, Barbara Kind, Martin A.M. Reijns, Nicole Berndt, Manuel Martinez-Bueno, Christine Wolf, Victoria Tüngler, Osvaldo Chara, Young Ae Lee, Norbert Hübner, Louise Bicknell, Sophia Blum, Claudia Krug, Franziska Schmidt, Stefanie Kretschmer, Sarah Koss, Katy R. Astell, Georgia Ramantani, Anja Bauerfeind, David L. Morris, Deborah S. Cunninghame Graham, Doryen Bubeck, Andrea Leitch, Stuart H. Ralston, Elizabeth A. Blackburn, Manfred Gahr, Torsten Witte, Timothy J. Vyse, Inga Melchers, Elisabeth Mangold, Markus M. Nöthen, Martin Aringer, Annegret Kuhn, Kirsten Lüthke, Leonore Unger, Annette Bley, Alice Lorenzi, John D. Isaacs, Dimitra Alexopoulou, Karsten Conrad, Andreas Dahl, Axel Roers, Marta E. Alarcon-Riquelme, Andrew P. Jackson, Min Ae Lee-Kirsch
Defective removal of ribonucleotides from DNA promotes systemic autoimmunity
The Journal of Clinical Investigation, Published December 15, 2014, doi:10.1172/JCI78001

Quelle: Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

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