AACR 2019: Pembrolizumab/Chemo verbessert Überleben bei NSCLC mit Hirn-/Lebermetastasen
Mit der KEYNOTE-189-Studie wurde die kombinierte Immunchemotherapie mit Pembrolizumab zum aktuellen Erstlinienstandard beim metastasierten nichkleinzelligen Lungenkarzinom. Eine aktuelle Subgruppenanalyse zeigte nun, dass Patienten mit Hirn- oder Lebermetastasen genauso profitieren wie Patienten ohne Metastasen.
Im September 2018 wurde die erste kombinierte Immunchemotherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit nichtplattenepithelialer Histologie unabhängig vom PD-L1-Status zugelassen – basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-189. In dieser Studie zeigte sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,5 Monaten für Pembrolizumab plus platinbasierter Kombinationschemotherapie (Cis-/Carboplatin plus Pemetrexed) gegenüber alleiniger Chemotherapie (Vergleichsarm) eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens, OS (HR 0,49; p<0,001) und des progressionsfreien Überlebens, PFS (HR 0,52; p<0,001). Insgesamt wurden 616 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert. Die Ergebnisse wurden bereits auf dem AACR 2018 präsentiert und gleichzeitig im New England Journal of Medicine publiziert.1,2 Unter den Prüfärzten und Co-Autoren der Studie findet sich auch OA Dr. Maximilian Hochmair aus Österreich.
Beim diesjährigen AACR in Atlanta präsentierte nun die Studienleiterin Dr. Marina Garassino, National Tumor Institute, Mailand, eine ungeplante Post-hoc-Subgruppenanalyse zur Wirksamkeit bei Patienten mit Metastasen im Gehirn oder in der Leber zu Studienbeginn.3
Überlebensvorteil mit und ohne Hirn-/Lebermetastasen
Beide Studienarme waren bezüglich Patientencharakteristika weitgehend ausgeglichen. Hirnmetastasen hatten im Pembrolizumab-Arm 73 von 410 Patienten (18%) und im Vergleichsarm 35 von 206 Patienten (17%). Im Vergleichsarm fanden sich mehr Patienten mit Lebermetastasen (24 vs.16%). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 18,7 Monate.
Patienten mit Lebermetastasen
Bei Patienten mit Lebermetastasen führte die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie zu einer signifikanten Verlängerung des OS, mit einer Reduktion des Sterberisikos um 38 Prozent (Hazard Ratio, HR 0,62) und einem medianen OS-Vorteil von 6 Monaten (12,6 vs. 6,6 Monate). In der Gruppe ohne Lebermetastasen war das Sterberisiko um 42 Prozent reduziert (HR 0,58) und das mediane OS um 10,5 Monate verbessert (23,7 vs. 13,2 Monate). Nach einem Jahr lebten noch 51,0 versus 30,6 Prozent der Patienten mit Lebermetastasen bzw. noch 73,6 versus 53,5 Prozent der Patienten ohne Lebermetastasen. Ein ähnliches Muster fand sich auch für das PFS: In der Gruppe mit Lebermetastasen war das mediane PFS im Pembrolizumab-Arm von 3,4 auf 6,1 Monate verlängert mit einer Reduktion des Progressionsrisikos um 48 Prozent (HR 0,52). Nach einem Jahr waren noch 27,9 Prozent der Patienten im Pembrolizumab-Arm progressionsfrei, im Vergleichsarm nur noch 12,9 Prozent. In der Gruppe ohne Lebermetastasen wurde das mediane PFS von 5,4 auf 9,2 Monate verlängert mit einer Risikoreduktion um 52 Prozent (HR 0,48) und mit noch 40,9 versus 17,9 Prozent progressionsfreien Patienten nach einem Jahr.
Patienten mit Hirnmetastasen
In der Gruppe mit Hirnmetastasen verringerte sich das Sterberisiko im Pembrolizumab-Arm um 59 Prozent (HR 0,41) mit einem medianen OS-Vorteil von 11,7 Monaten (19,2 vs. 7,5 Monate). Nach einem Jahr lebten noch 65,4 Prozent der Patienten im Pembrolizumab-Arm, im Vergleichsarm nur noch 34,4 Prozent. Bei Patienten ohne Hirnmetastasen lag die HR für Tod bei 0,59 (41%ige Risikoreduktion) mit einem medianen OS-Vorteil von 10,3 Monaten (22,4 vs. 12,1 Monate) und einem 1-Jahres-OS von 71,0 versus 50,9 Prozent. Das Progressionsrisiko war um 58 Prozent (mit Hirnmetastasen) bzw. um 52 Prozent (ohne Hirnmetastasen) verringert. Das entsprechende mediane PFS lag bei 6,9 versus 4,7 Monate bzw. bei 9,2 versus 4,9 Monate. Nach einem Jahr waren noch 31,7 versus 8,6 Prozent der Patienten mit Hirnmetastasen ohne Progression, in der Gruppe ohne Hirnmetastasen 40,3 versus 18,5 Prozent.
Keine neuen Sicherheitssignale
Die kombinierte Immunchemotherapie mit Pembrolizumab wurde von Patienten mit oder ohne Hirn- oder Lebermetastasen bei Studienbeginn insgesamt gut vertragen. Das Nebenwirkungsprofil dieser beiden Subgruppen stimmte mit dem bereits publizierten Profil der Gesamtpopulation überein. Es wurden keine speziellen oder unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet.
Fazit
In KEYNOTE-189 führte die kombinierte Immunchemotherapie mit Pembrolizumab auch bei Patienten mit Leber- oder Hirnmetastasen zu einem OS- und PFS-Vorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie. Dabei profitierten Patienten mit Metastasen genauso wie Patienten ohne Metastasen. Pembrolizumab in Kombination mit Cis-/Carboplatin plus Pemetrexed stellt die Standardtherapie für Patienten mit neu diagnostiziertem, metastasiertem nichtplattenepithelialem NSCLC dar.
Quellen:
- Gandhi L et al., AACR 2018, oral presentation & abstract #CT075.
- Gandhi L et al., N Engl J Med 2018; 378: 2078–92.
- Garassino MC et al., AACR 2019, oral presentation & abstract #CT043.