Arginin – Treibstoff für die T-Zellen

Es kommt aber vor, dass die Antigen-präsentierenden Zellen den T-Zellen keine Antigene, die von einer Infektion oder einer krankhaften Zellveränderung stammen, sondern ganz gewöhnliche Bestandteile gesunder Körperzellen präsentieren. Dann richtet sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper. Man spricht von Autoimmunerkrankungen. Wird den T-Zellen ein Antigen präsentiert, das speziell im Zentralnervensystem vorkommt, dann kommt es zu Multipler Sklerose; wird ihnen ein Antigen präsentiert, das speziell in den Gelenken vorkommt, so kommt es zu Rheumatoider Arthritis. Beide Autoimmunerkrankungen sprechen oftmals ungenügend auf die derzeit verfügbaren Therapien an.

„Die gezielte Behandlung von pathogenen Zielzellen würde neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen“, erklärt Assoc. Prof. Dr. Gernot Schabbauer, Leiter des Christian-Doppler-Labors für Argininmetabolismus in Rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerosis in Wien. Die Zellen, die er meint, sind die T-Zellen, die Makrophagen und die Osteoklasten. Ziel des CD-Labors ist die Erforschung des Metabolismus dieser Immunzellen und deren komplexes Zusammenspiel. Eine wichtige Rolle spielen dabei die Aminosäure Arginin und das Enzym Arginase, das Arginin in Harnstoff und andere ungefährliche Substanzen aufspaltet.

Arginin

Arginin ist eine der 20 Aminosäuren, aus denen alle Proteine im menschlichen Körper bestehen. Es ist zentral an zahlreichen biologischen Funktionen beteiligt, unter anderem als Metabolit des Harnstoffzyklus. Aber auch manche Immunzellen, etwa die T-Zellen, sind besonders stark von Arginin abhängig. Im Normalzustand verfügen T-Zellen über ausreichend Arginin aus Eigenproduktion, aber für die Teilung und für die Differenzierung brauchen sie zusätzliches Arginin, das sie sich aus der extrazellulären Umgebung holen. Vor fünf Jahren hat Schabbauer entdeckt, dass Makrophagen Arginase produzieren und absondern können. So wird das Arginin in der Umgebung des Makrophagen verstoffwechselt, und in der Nähe befindliche T-Zellen können auf diesem Weg nicht mehr aktiviert werden. Das ist einer der sogenannten Toleranzmechanismen, mit denen das Immunsystem dafür sorgt, dass eine Immunreaktion beendet wird, wenn keine Antigene mehr vorhanden sind.

Dann kam dem Biochemiker die Idee, dass dieser Mechanismus genützt werden könnte, um der überschießenden Immunreaktion bei Autoimmunkrankheiten ein Ende zu setzen. „Wenn man den T-Zellen das Arginin vorenthält, nimmt man ihnen gewissermaßen den Treibstoff weg “, formuliert Schabbauer die Grundidee dieses Ansatzes: „Auf diese Weise könnte man die T-Zellen, die zum Beispiel einen MS-Schub auslösen können, schlafend halten.“ In vitro und im Tiermodell funktioniert das. Wenn man Kulturen von T-Zellen Arginase zugibt, zeigen T-Zellen keinerlei Aktivität mehr. Und bei Mäusen, die an Multipler Sklerose leiden, hat eine Zufuhr von Arginase dazu geführt, das die Erkrankung nicht weiter fortschritt.

Osteoklasten

Was mit T-Zellen funktioniert, klappt auch mit den Osteoklasten. Osteoklasten sind für die Resorption von Knochengewebe verantwortlich. Sie legen sich an den Knochen an und setzen diverse Proteasen und Oxydasen frei, die den Knochen verdauen. „Das ist gewissenmaßen ein entzündlicher Prozess“, erklärt Schabbauer: „Dieser Knochenabbau ist es, der die meisten Schmerzen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis verursacht.“

Riesenzellen

Obwohl Osteoklasten ein ganz anderer Zelltyp sind als T-Zellen, haben die beiden doch zwei Gemeinsamkeiten: Erstens sind auch Osteoklasten extrem abhängig von Arginin. Während es bei den T-Zellen der Vorgang der Teilung und Differenzierung ist, der Arginin als Treibstoff braucht, ist es bei Osteoklasten die Fusion. Es handelt sich nämlich um Riesenzellen mit bis zu 70 Zellkernen, die durch Verschmelzung aus einkernigen Vorläuferzellen entstehen. „In Zellkulturen sind Osteoklasten mit bloßem Auge sichtbar“, bekräftigt Schabbauer: „Es ist eine große energetische Herausforderung , so oft zu fusionieren.“ Und zweitens spielen bei beiden Zellen die Makrophagen eine wichtige Rolle. Für die T-Zellen sind die Makrophagen die Auftraggeber, die ihnen mitteilen, welches Antigen sie bekämpfen sollen. Für die Osteoklasten hingegen stellen Makrophagen Vorläuferzellen dar; Osteoklasten entstehen aus Makrophagen und Monozyten. Außerdem brauchen Makrophagen, wenn sie sich zu Osteoklasten entwickeln, ebenfalls Arginin.

Aus diesen Gründen ist die Zufuhr von rekombinanter Arginase auch bei Rheumatoider Arthritis ein möglicher Therapieansatz. Obwohl die Arginase einen Teil des Immunsystems lahmlegt, ist dies nicht mit einem Anstieg von Infektionen verbunden. Am CD-Labor für Argininmetabolismus in Rheumatoider Arthritis und Multipler Sklerosis wurden Mäuse vier bis fünf Monate behandelt, ohne dass es zu Infektionen gekommen wäre. Arginase wurde in den USA sogar schon an Menschen erprobt, allerdings in einem onkologischen Zusammenhang (auch bestimmte Tumorzellen brauchen viel Arginin für ihre Vermehrung). Die Patienten, die in Phase-I-Studien über ein Jahr lang behandelt wurden, litten nicht unter zusätzlichen Infektionen. Rekombinante Arginase ist von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen und hat entsprechend ausgiebige toxikologische und pharmakologische Analysen hinter sich.

Arginin-arme Diät

Eine weitere Möglichkeit, um den Zellen Arginin vorzuenthalten, ist eine spezielle Arginin-arme Diät. Arginin ist ja eine sogenannte semiessenzielle Aminosäure: Das heißt, sie kann nicht in ausreichender Menge vom Organismus produziert werden, der Rest muss über die Nahrung zugeführt werden. „Allerdings hat die Verstoffwechselung des Arginins mittels Arginase eine stärkere Wirkung als die Drosselung der Arginin-Zufuhr“, erklärt Schabbauer. Der Biochemiker legt Wert auf die Feststellung , dass an seinem CD-Labor Grundlagenforschung und keinesfalls klinische Forschung betrieben wird. „Wir sind Forscher. Wir wollen einfach wissen, warum der Arginin-Stoffwechsel für manche Zellen so wichtig ist.“ Ein weiteres Ziel des CD-Labors ist die Entdeckung neuer Targets. „Es gibt sicherlich noch weitere Metabolite, die eine ähnliche Aufgabe im Immunsystem erfüllen wie Arginin“, ist Schabbauer überzeugt.