Resistenzursachen bei ALK-Inhibitoren im ALK-positiven NSCLC
Ein aktueller Review von Sharma et al.1, erschienen in der Fachzeitschrift cancers, bietet den idealen Überblick über Resistenzmechanismen bei Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie des ALK-positiven nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) sowie über therapeutische Strategien zur Resistenzüberwindung.
Bei etwa fünf Prozent aller NSCLC-Fälle findet sich eine Mutation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK): Durch ALK-Translokationen kommt es zur konstitutiven Aktivierung des Rezeptors und damit zu unkontrollierter Zellproliferation. Häufigster Translokationsparter des ALK-Gens im NSCLC ist das EML4-Gen. Das daraufhin entstehende EML4-ALK-Fusionsprotein aktiviert dauerhaft danach geschaltete Signalwege und trägt so wesentlich zum Tumorwachstum bei. Tumorzellen entwickeln eine Abhängigkeit von dieser Mutation – dadurch ist das ALK-Protein ein geeigneter Kandidat für die gezielte pharmakologische Hemmung, die in den letzten Jahren mittels verschiedener spezifischer TKIs zunehmend optimiert werden konnte.
Vier Wirkstoffe stehen zur Verfügung
Mittlerweile sind in Europa drei Wirkstoffe dieser Gruppe zur Therapie des ALK-positiven NSCLC zugelassen: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib. In den Vereinigten Staaten gibt es zusätzlich noch Brigatinib, das derzeit von der europäischen Arzneimittelbehörde geprüft wird. Bei allen vier Wirkstoffen wurden bisher Resistenzen beobachtet. Die pathophysiologischen Hintergründe der Resistenzmechanismen werden derzeit erforscht. Was bisher bekannt ist, wird in Sharma et al. zusammengefasst.
Resistenzen gegen ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren
Bei den ALK-Resistenzen handelt es sich dabei sowohl um primäre (bereits vor Behandlung bestehende) als auch sekundäre (im Laufe der Behandlung erworbene) Resistenzen. Während die Mechanismen der primären Resistenz noch weitgehend unklar sind, versteht man die sekundären Resistenzen mittlerweile recht gut.
ALK-abhängige sekundäre Resistenz
Die ALK-Mutationen finden sich dabei überwiegend an der Bindungsstelle der Tyrosinkinase-Inhibitoren: Durch Mutation wird die Wirkstoffbindung geschwächt oder sogar verhindert. Mittlerweile ist bekannt, dass jeder ALK-Inhibitor mit einem spezifischen Resistenz-Profil assoziiert ist.
Unter Crizotinib enstehende Mutationen
Bei Crizotinib, dem ersten zur Therapie des ALK-positiven NSCLC zugelassenen TKIs, kommt es typischerweise innerhalb der ersten zwei Behandlungsjahre zur Resistenz gegen den Wirkstoff und einem damit verbundenen Rezidiv. Etwa 30 Prozent der Crizotinib-resistenten Patienten entwickeln dabei eine sekundäre Mutation in der ALK-Tyrosinkinasedomäne.2 Im ersten beschriebenen Fall von Crizotinib-Resistenz konnten bei dem betroffenen Patienten gleich zwei Veränderungen der anaplastischen Lymphomkinase ausfindig gemacht werden, nämlich eine L1196M-Mutation (auch Gatekeeper-Mutation genannt) und eine C1156Y-Substitution. Bei der Gatekeeper-Mutation handelt es sich um eine Aminosäuresubstitution im Bereich der ATP-Bindungsstelle, als Folge derer es nicht nur zu verminderter Bindung des Inhibitors, sondern auch zu vermehrter Rezeptoraktivität von ALK kommt. Die C1156Y-Mutation verursacht eine Konformationsänderung an der Bindungsstelle, die zu einer herabgesetzten Affinität für Crizotinib führt.
Unter ALK-Inhibitoren der zweiten und dritten Generation entstehende Mutationen
Ceritinib, ein TKI der zweiten Generation, wird vor allem bei Resistenzen gegen Crizotinib eingesetzt. Allerdings zeichneten sich auch bei Ceritinib bald spezifische Resistenzmutationen ab. Der Nachfolger Alectinib zeigte Wirksamkeit bei Crizotinib- und Ceretinib-Resistenzen, doch auch hier konnten neue, für Alectinib spezifische, Resistenzen ausgemacht werden
Der 2017 in den USA zugelassene TKI-Inhibitor Brigatinib zeigt eine gute Wirksamkeit bei zahlreichen Resistenzen der anderen TKIs. Auch bei Brigatinib wurden bereits spezifische Resistenz-Mutationen beschrieben, doch konnten die meisten dieser Resistenzen durch die erneute Gabe von Crizotinib oder anderen ALK-Inhibitoren überwunden werden. Die Herausforderung der Zukunft besteht darin, die richtige Sequenz der ALK-Inhibitoren zu finden.
ALK-unabhängige erworbene Resistenz
Die zweite Form der TKI-Resistenz ist die Aktivierung sogenannter Bypass-Signalwege. Diese stellen für den Tumor eine Art Umleitung der therapeutisch gesperrten Hauptstraße zu weiterem Wachstum dar. Ein Beispiel für einen solchen Bypass-Mechanismus ist die vermehrte Aktivierung des Epidermal-Growth-Factor-Rezeptors (EGFR), der bei Crizotinib-resistenten Zellen häufig verstärkt aktiviert wird. Weitere Bypass-Mechanismen umfassen Mutationen in KRAS, die Aktivierung des Insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) sowie die Aktivierung von Src.
Ein weiterer Mechanismus für die ALK-unabhängige sekundäre Resistenz ist die sogenannte epithelial-mesenchymale Transition. Bei diesem Prozess verlieren Epithelzellen ihre Haftung an die Nachbarzellen und werden zu motilen Mesenchymzellen, die zusätzlich invasiv werden können und damit zur Metastasierung beitragen. Die EMT kommt auch im NSCLC vor: Anhand von Zellkultur-Experimenten und Tumorproben wurde beobachtet, dass sie vermehrt im Kontext mit ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation auftritt.
Schlussfolgerungen
Tyrosinkinase-Inhibitoren leiteten einen Wandel in der Therapie des ALK-positiven NSCLC ein. Verschiedene Resistenzformen stellen die Medizin jedoch vor weitere Herausforderungen und fordern neue, den Resistenzmechanismen angepasste, Therapieformen.
Hauptreferenz:
- Geeta Geeta Sharma et al., Tumor Resistance against ALK Targeted Therapy-Where It Comes From and Where It Goes. Cancers 2018; 10(3): 62
- Shaw A.T. et al., Engl. J. Med. 2013; 368: 2385–2394. doi: 10.1056/NEJMoa1214886