ÖGP 2023: Kausale Therapien für zystische Fibrose
Der erste, im Jahr 1993 unternommene Versuch, die Mukoviszidose dadurch zu heilen, dass ein gesundes Gen als Gen-Ersatz in die Zelle eingeschleust wird, scheiterte noch daran, dass das genetische Material zu schnell wieder abgebaut wurde. Nachdem es jahrelang relativ ruhig um die Gentherapie war, gibt es dank der in der Pandemie weiterentwickelten Techniken derzeit einen neuen Boom bei kurativen Therapieansätzen für die zystische Fibrose (CF).
Bei der zystischen Fibrose (CF), einer autosomal-rezessiv vererbten Stoffwechselerkrankung, produzieren die exokrinen Drüsen aufgrund von Mutationen des CFTR-Gens einen abnorm zähen Schleim, der zu einer Schädigung der Lunge und anderer Organe führt. Man kennt heute über 2.000 verschiedene CFTR-Mutationen, die funktionell in 3 große Gruppen eingeteilt werden können: Folge der Mutation kann sein, dass überhaupt kein CFTR-Protein produziert wird, dass zu wenig vorhanden ist oder dass ein fehlerhaftes Protein entsteht. Ziel der Modulatortherapie, die seit einigen Jahren mit großem Erfolg zum Einsatz kommt, ist es, die Funktion des defekten CFTR-Proteins zu verbessern. Diese Strategie ist allerdings nicht für Betroffene geeignet, die gar kein CFTR-Protein produzieren, und auch bei anderen Mutationen manchmal nur begrenzt wirksam. „Für diese Patientinnen und Patienten brauchen wir andere Ansätze“, erklärt Univ.-Prof. Dr. Carsten Schwarz, Ärztlicher Leiter der Sektion Cystische Fibrose, CF-Zentrum Potsdam. Das ultimative Ziel der CF-Forschung bleibt die Entwicklung von kausalen Therapien, durch die die Zellen in die Lage versetzt werden, selbst genügend funktionsfähiges CFTR-Protein zu bilden. Dieses Forschungsfeld hat in den letzten Jahren nicht zuletzt durch neue Techniken, die für die Herstellung von Corona-Impfstoffen entwickelt wurden, einen enormen Aufschwung erfahren.
Kausale Therapieansätze der zystischen Fibrose
- Nicht-integrierende Gentherapie: Bei dieser Methode wird den Zellen ein Stück DNA mit einer Kopie des CFTR-Gens zugeführt, die neue DNA wird aber nicht Teil des Genoms. Der Vorteil ist, dass dadurch Störungen des Genoms ausgeschlossen werden und das Risiko von Nebenwirkungen (z.B. Entstehung von Krebs) gering ist. Der Nachteil der nicht-integrierten Gentherapie ist, dass die Wirkung nicht anhält und die Patientinnen und Patienten wiederholt behandelt werden müssen.
- Integrierende Gentherapie: Hier wird die zugeführte Kopie des CFTR-Gens fester Bestandteil des Genoms und ist während der gesamten Lebensdauer der Zelle funktionsfähig. Dem höheren Risiko für Nebenwirkungen steht der Vorteil gegenüber, dass die Patientinnen und Patienten nur selten (möglicherweise sogar nur einmal in ihrem Leben) therapiert werden müssen.
- mRNA-Ansatz: Ähnlich wie bei den mRNA-Corona-Impfungen können auch bei der Mukoviszidose die Zielzellen durch Einbringung von mRNA mit den nötigen Anweisungen zur Herstellung des CFTR-Proteins versorgt werden. Das Genom bleibt dabei unbeeinträchtigt, die Therapie wirkt allerdings nur kurze Zeit, da die mRNA in den Zellen rasch abgebaut wird.