RET-fusionspositives NSCLC: Selpercatinib etabliert sich

Nach dem EGFR-mutierten und ALK-positiven NSCLC profitiert nun auch die seltenere Gruppe der RET-fusionspositiven Tumoren von einer wirksamen zielgerichteten Therapie im kurativen Setting. Auf dem ASCO präsentierten Forscher die Phase-III-Studie LIBRETTO-432, die einen klaren Vorteil für adjuvantes Selpercatinib zeigte – das Ereignisrisiko sank um 83%.

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RET-Fusionen treten bei etwa 1–2% aller NSCLC auf, besonders häufig bei jüngeren Patienten mit wenig oder keiner Raucheranamnese. Im metastasierten Stadium hat sich der orale, hochselektive RET-Inhibitor Selpercatinib als wirksame Therapie etabliert. Er verfügt sowohl über systemische als auch intrakranielle Aktivität sowie über eine gute ZNS-Penetration.

Die LIBRETTO-432-Studiengruppe hoffte, diesen Erfolg auch in frühere Krankheitsstadien zu übertragen. In die randomisierte Phase-III-Studie (1,2) schlossen die Forscher 151 Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC in den Stadien IB, II oder IIIA nach kurativ intendierter Operation oder Radiotherapie ein. Wegen der Seltenheit der Erkrankung rekrutierte die Studie in 65 Zentren aus 22 Ländern.

Das mediane Alter der Patienten lag bei rund 60 Jahren, 60% der Teilnehmer waren Frauen, rund 60% stammten aus Asien, und 70% hatten nie geraucht. Über 90% der Patienten in den Stadien II–IIIA erhielten zusätzlich eine systemische adjuvante Therapie, meist eine Chemotherapie. Anschließend randomisierten die Forscher zu Selpercatinib oder Placebo für bis zu drei Jahre.

Ereignisfreies Überleben

Die vorgestellte primäre Analyse betrachtete die 109 Patienten im Stadium II–IIIA (54 mit Selpercatinib, 55 mit Placebo). Während der gut zweijährigen Nachbeobachtung senkte der RET-Inhibitor das Risiko für ein Ereignis (Rezidiv, Progression oder Tod) um 83% gegenüber Placebo (HR 0,17; p < 0,001).

Zum Analysezeitpunkt war das mediane ereignisfreie Überleben unter Selpercatinib noch nicht erreicht. In der Placebogruppe lag es bei 31,8 Monaten. Unter Selpercatinib traten nur vier Ereignisse auf, unter Placebo 19. Nach zwei Jahren blieben 92% der Patienten im Selpercatinib-Arm ereignisfrei, gegenüber 61% im Kontrollarm. Eine unabhängige zentrale Bildauswertung bestätigte diese Ergebnisse.

Auch die vordefinierten Subgruppenanalysen zeigten einen weitgehend konsistenten Nutzen in allen untersuchten Patientengruppen. Wegen der geringen Fallzahlen blieben die Aussagen in einzelnen Subgruppen jedoch eingeschränkt belastbar. Das galt auch für die Patienten im Stadium IB, für die sich bislang keine Hazard Ratio berechnen ließ.

Schutz vor ZNS-Rezidiven

Ein zentrales Ziel adjuvanter zielgerichteter Therapien beim RET-fusionspositiven NSCLC ist die Verhinderung von Hirnmetastasen, da der Tumor besonders häufig ins ZNS streut. Wie schon bei Osimertinib und Alectinib deuten auch die LIBRETTO-432-Daten auf einen Schutz vor ZNS-Rezidiven hin. Da bei jedem systemischen Restaging auch eine Bildgebung des Gehirns vorgeschrieben war, gelten diese Daten als besonders belastbar.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch unreif. Im Selpercatinib-Arm war bis dahin kein Todesfall aufgetreten, in der Placebogruppe drei. Das Studiendesign erlaubte einen Wechsel auf Selpercatinib nach Rezidiv. 16 der 19 Patienten nutzten diese Cross-over-Option. "Diese frühen Daten legen nahe, dass eine RET-Hemmung erst zum Zeitpunkt eines Rezidivs den Vorteil einer frühen Behandlung möglicherweise nicht vollständig ausgleichen kann", kommentierte Studienleiter Prof. Dr. Jonathan Goldman, University of California Los Angeles.

Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil entsprach den Erfahrungen aus dem metastasierten Setting. Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten unter Selpercatinib häufiger auf als unter Placebo (67% vs. 24%). Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse betrafen 17% mit Selpercatinib und 1% mit Placebo. 77% der Patienten im Selpercatinib-Arm brauchten eine Dosisunterbrechung, 54,7% eine Dosisreduktion.

Neben den häufigen Transaminaseerhöhungen beobachteten die Forscher vor allem Diarrhö und Hypertonie (meist niedriger Schweregrad). Während der Studie traten zwei Fälle interstitieller Lungenerkrankungen auf, die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildeten.

Die meisten Nebenwirkungen – auch bei Grad 3 oder höher – ließen sich laut Prof. Goldman durch Dosisreduktionen oder Therapieunterbrechungen kontrollieren. Todesfälle infolge therapieassoziierter Nebenwirkungen traten nicht auf.

Umfassendes genomisches Profiling

Nach der Studienpräsentation ordnete Prof. Dr. Christine Lovly, City of Hope National Medical Center, die Ergebnisse für den ASCO ein. Die Resultate der Studie sind für sie aus mehreren Gründen erfreulich. Einerseits etabliert die Studie Selpercatinib als adjuvanten Therapiestandard beim RET-fusionspositiven NSCLC. Zudem zeigen die LIBRETTO-Daten für die Expertin, dass randomisierte Phase-III-Studien auch in seltenen molekularen Subgruppen gelingen können.

Andererseits sieht Prof. Lovly weitreichende Konsequenzen für die Diagnostik: "Mit EGFR, ALK und RET gibt es nun drei molekulare Alterationen, für die adjuvante zielgerichtete Therapien verfügbar sind. Damit ist ein umfassendes genomisches Profiling zum Zeitpunkt der Diagnose heute evidenzbasiert und nicht länger eine Zukunftsvision". Die Zeiten sequenzieller Einzeltests seien damit endgültig vorbei.