Stopp durch SPOP: Neue Strategie gegen aggressiven Blutkrebs

Die akute myeloische Leukämie (AML) mit NUP98-Fusionen ist besonders aggressiv und beruht auf Genumlagerungen, die krebsfördernde NUP98-Fusionsproteine erzeugen.

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Bisher fehlten Strategien zu deren direkter Inaktivierung. Ein Forschungsteam der Vetmeduni, der St. Anna Kinderkrebsforschung und des CeMM identifizierte nun das Protein SPOP als Regulator der Stabilität dieser Onkoproteine und damit als neuen therapeutischen Ansatzpunkt.

SPOP steuert den Abbau des NUP98-Fusionsproteins über das Ubiquitin-Proteasom-System und wirkt als natürlicher Tumorsuppressor in NUP98-r-AML. Verlust oder Hemmung von SPOP erhöht die Menge der Fusionsproteine und fördert die Proliferation von Leukämiezellen, was dessen zentrale Rolle bestätigt.

Auf Basis der natürlichen Bindung von SPOP an NUP98-Fusionsproteine entwickelten die Forschenden synthetische bioPROTACs, die beide Proteine gezielt zusammenbringen und den Abbau des Onkoproteins auslösen. Ein SPOP-bioPROTAC bewirkte innerhalb von 24 Stunden den vollständigen Abbau, leitete die terminale Differenzierung ein und löste Apoptose in vitro und in vivo aus. Die Studie etabliert SPOP als neuen Tumorsuppressor und ebnet den Weg für PROTAC-basierte Therapien gegen NUP98-Fusions-Onkoproteine.