Viele offene Fragen bei Vektorimpfstoff
Bis zum 30.04.2021 wurden in Österreich rund 677.000 Dosen des Vektorimpfstoffs von AstraZeneca zum Schutz vor COVID-19 verabreicht. Bis zu diesem Stichtag wurden hierzulande 15.726 Nebenwirkungen nach dem Vektorimpfstoff gemeldet, darunter acht vermutete Fälle der schweren Nebenwirkung der Vakzin-induzierten Thrombosen mit Thrombozytopenien. Nach wie vor gebe es jedoch viele offene Fragen in Österreich, was die Nutzen-Risiko-Analyse angeht, betont Allgemeinmediziner und Pharmakologe Dr. Alfred Doblinger. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) berichtet unterdessen, dass auch ältere Frauen ein erhöhtes Risiko für Hirnvenenthrombosen nach AstraZeneca haben.
Der Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca hat wie berichtet nicht nur international einen schweren Stand, sondern auch in Österreich, allen voran wegen mutmaßlicher Vakzin-induzierter Thrombosen mit Immunthrombozytopenien (VITT). Erstmals nahm das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) acht vermutete Fälle einer VITT in ihrem Bericht1 von Mitte April (Meldungen bis 09.04.2021, immer bis rund eine Woche vor Erscheinen) auf. Alle acht Fälle traten in zeitlicher Nähe zu einer Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca auf.
Bis zum 04.05.2021 erschienen drei weitere BASG-Berichte (Meldungen bis zum 30.04.2021). In diesen drei Berichten werden zwar keine weiteren mutmaßlichen VITT-Fälle aufgezählt, jedoch spiegeln die Zahlen die internationalen Daten immer deutlicher wider, wonach es überproportional viele schwere Nebenwirkungen nach dem Vektorimpfstoff gibt.
Hauptsächlich Jüngere & Frauen betroffen
Insgesamt wurden laut e-Impfpass bis zum 30. April verimpft:
- 2.168.070 Dosen von BioNTech/Pfizer
- 676.580 Dosen von AstraZeneca
- 287.555 von Moderna
Insgesamt gab es 22.196 Nebenwirkungsmeldungen, davon
- 15.726 nach AstraZeneca (71 Prozent*)
- 20.489 in der Altersgruppe 18–64 (92 Prozent)
- 13.216 bei 18- bis 44-Jährigen (60 Prozent), sowie
- 15.434 bei Frauen (70 Prozent).
Die Melderate pro 1.000 Impfungen betrug im Schnitt 7,09, wobei sie bei AstraZeneca mit einer Melderate von 23,24 um rund 7-mal höher* als bei Moderna (3,48) und um rund 9-mal höher* als bei BioNTech/Pfizer (2,52) war. Eine Zuordnung von Impfstoff, Alter und Geschlecht ist nicht angegeben, diese Daten waren zu Redaktionsschluss auch nach wiederholter Anfrage nicht verfügbar. Dazu später mehr.
Eine für uns erstellte Schätzung der Geschlechtsverteilung anhand der verfügbaren Daten2 zu den Intervallen zwischen Erst- und Zweitdosis (bei AstraZeneca ist ein längeres Intervall empfohlen) zeigt, dass vermutlich doppelt so viele Frauen wie Männer in jüngeren Altersgruppen geimpft worden sind (insbesondere in den Altersgruppen 35–54). Was bedeuten würde, dass auch die Anzahl der Nebenwirkungen bei Frauen in diesen Altersgruppen schon per se doppelt so hoch sein müsste. Die Schätzwerte zeigen jedenfalls deutlich, dass die reine Anzahl der Nebenwirkungen auf Altersgruppen gerechnet zu verzerrten Schlüssen führt.
Bis 31.3.2021 Erstgeimpfte, die bis 29.4. keine (vmtl. AZ) oder eine (vmtl. B/P & M) zweite Impfung bekommen haben
Anzahl der schwerwiegenden Nebenwirkungen in Österreich
Seit Impfbeginn wurden 92 Todesfälle (+29 seit 2. April*) in zeitlicher Nähe zu einer COVID-19-Schutzimpfung gemeldet: 79 BioNTech/Pfizer (+22), 6 Moderna (+3), 7 AstraZeneca (+4). Bei 4 Patienten (+0) konnte wegen des Obduktionsberichts ein Zusammenhang mit der Impfung ausgeschlossen werden. Bei 18 Personen fiel laut BASG-Bericht die Impfung in die Inkubationszeit einer COVID-19-Erkrankung, im Rahmen derer die Patienten verstarben.
Bei 33 weiteren Fällen (+13) hätten schwerwiegende Vorerkrankungen bestanden, die vermutlich todesursächlich waren. Bei einem Fall (+1) werde ein Zusammenhang mit der Impfung gesehen (Todesfall jener 49-jährigen Patientin, die infolge schwerer Gerinnungsstörungen verstorben ist). Bei 6 weiteren (+6) Personen sei die Schutzwirkung ausgeblieben, heißt es im BASG-Bericht. 30 weitere Fälle (+10) seien noch in Abklärung: 22 BioNTech/Pfizer (+5), 5 Moderna (+2) und 3 AstraZeneca (+1/-1).
Bei 82 Patienten (+22) wurden die Nebenwirkungen als lebensbedrohlich gemeldet: 38 BioNTech/Pfizer (+7), 10 Moderna (+7) und 34 AstraZeneca (+8). Bei 369 Patienten (+139) war ein Spitalsaufenthalt erforderlich oder ein solcher wurde verlängert: 166 BioNTech/Pfizer (+61), 30 Moderna (+13) und 173 AstraZeneca (+65). Genauere Angaben, auch zu den zusätzlichen 7 lebensbedrohlichen Fällen nach Moderna (in der ersten Aprilhälfte) gibt es bis dato nicht.
Setzt man die berichteten Zahlen in Relation, ergibt sich folgendes Bild: Die Zahlen der Spitalsaufenthalte bei AstraZeneca haben jene bei BioNTech/Pfizer in absoluten Zahlen überholt, obwohl das Verhältnis der bisher verimpften BioNTech/Pfizer-Dosen (2.168.070) zu den bisher verimpften AstraZeneca-Dosen (676.580) 3,2 zu 1 beträgt, im April sogar 3,47 zu 1. Es zeigt sich eine mehr als dreifach (3,34) höhere Hospitalisierungsrate sowie eine beinah dreifach (2,87) höhere Zahl an lebensbedrohlichen Nebenwirkungen nach Impfungen mit AstraZeneca.
Deutschland: Bis Mitte April 63 Sinus- und Hirnvenenthrombosen, davon 49 Frauen
Auch in Deutschland steigen die Zahlen von schweren Nebenwirkungen nach dem Impfstoff AstraZeneca: Bis zum 21. April sind dem Paul-Ehrlich-Institut3 (PEI) 63 Fälle von Sinus- und Hirnvenenthrombosen (+21 seit Anfang April*) gemeldet worden, darunter 49 Frauen (20–79a, nur sechs waren älter als 60) und 14 Männer (zwei davon zwischen 60–70, alle anderen jünger als 60). Jeweils sechs Frauen und sechs Männer sind verstorben. In Österreich sind zwei Hirnvenenthrombosen bis 2. April gemeldet worden, danach werden sie in den Meldungen des BASG nicht mehr extra ausgewiesen. Zu den VITT-Fällen werden nicht nur Hirnvenenthrombosen gerechnet.
Für Dr. Alfred Doblinger, Facharzt für Pharmakologie und Allgemeinmediziner in Oberperfuss (Innsbruck-Land) sowie stv. Vorsitzender der Tiroler Gesellschaft für Allgemeinmedizin (TGAM), sollte das überproportionale Auftreten schwerer Nebenwirkungen bei Jüngeren auch eine Konsequenz bei der Impfstoffvergabe nach sich ziehen: Bei einer Monatsinzidenz von 400/100.000 (= 7-Tagesinzidenz von 93/100.000, derzeit in Österreich 134, Stand 05.05.2021) steht der am 23.04.2021 veröffentlichten Analyse der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA4 das Risiko von 20- bis 29-Jährigen, eine VITT infolge der Vektorimpfung zu erleiden (rund 2/100.000), in keinem Verhältnis zum Risiko aufgrund von COVID-19 im Krankenhaus (37/100.000) oder auf der Intensivstation zu landen (3/100.000) oder zu sterben (0/100.000).
Anders sieht es in der Gruppe der z.B. 70- bis 79-Jährigen aus. Bereits bei einer sehr geringen Monatsinzidenz von 50/100.000 (= 7-Tagesinzidenz 12/100.000) ist mit 45 Krankenhausaufnahmen/100.000 Menschen und mit 6 Intensivaufenthalten zu rechnen, bei einer mittleren Monatsinzidenz von 400/100.000 (93/100.000 in 7 Tagen) sind es 278 Krankenhausaufenthalte, 39 Intensivpatienten und 87 Todesfälle. Das Risiko für eine impfinduzierte Thrombopenie mit Thrombose liegt hingegen bei über 70-Jährigen bei 0,5/100.000.
„Ich habe keinerlei Probleme damit, ältere Menschen, insbesondere Männer, mit AstraZeneca gegen COVID-19 zu impfen. Ein doch recht hohes Risiko, an COVID ernsthaft zu erkranken, steht einem sehr geringen Risiko einer Thrombopenie mit Thrombose/Embolie gegenüber“, bestätigt Doblinger seinen Blog-Beitrag vom 29.04.2021 gegenüber der Redaktion (siehe Kasten 2). Bei jüngeren Personen – vor allem Frauen, die etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Männer – ist das Risiko eines schweren COVID-19-Verlaufs jedoch für ihn nicht groß genug, um das relativ große Risiko einer schweren Impfnebenwirkung in Kauf zu nehmen, wie seine Grafik auf Basis der EMA-Daten zeigt:
Die Analyse der EMA berücksichtigt weder die Geschlechtsverteilung bei VITT noch bei COVID-19. Laut Daten der Österreichischen Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES-Dashboard5)sterben etwa doppelt so viele jüngere Männer als Frauen an COVID-19, ähnlich die Geschlechtsverteilung bei der ICU-Belegung wegen COVID-19.
Österreichische Daten nicht zu bekommen
Wiederholt haben wir Anfragen an das BASG (die erste am 14.04.2021, die aktuellste am 26.04.2021) und auch an das Sozialministerium bzw. das Nationale Impfgremium (NIG) geschickt, unter anderem bezüglich der Datenaufbereitung des BASG zur Frage, auf welchen wissenschaftlich nachvollziehbaren Daten die Risiko-Nutzen-Analyse (des NIG) beruht und ob Geschlechts- und Alterskohorten (analog der STIKO, Ständige Impfkommission in Deutschland) berücksichtigt wurden. Konkrete Antworten blieben aus, zumal lediglich aktualisierte Versionen der Berichte ohne diese Daten übermittelt wurden.
Auch Doblinger hat sein Glück bei der BASG probiert. Auf eine Mail-Anfrage Ende April bezüglich der Geschlechtsverteilung hieß es: „Da es sich derzeit noch um eine geringe Anzahl an Fällen handelt und daher aus datenschutzrechtlichen Gründen Rückschlüsse auf einzelne Patienten gezogen werden könnten, kann ich Ihnen leider keine genaue Anzahl nennen. Ich kann Ihnen jedoch mitteilen, dass nicht nur weibliche, sondern auch männliche Patienten betroffen sind.“
Für den Pharmakologen und Hausarzt bleiben weitere Fragen offen: Bis zu welcher Inzidenz ist eine COVID-19-Impfung mit AstraZeneca insbesondere bei jungen Frauen sinnvoll? Und wie hoch ist das Risiko der 2. Teilimpfung? Zu dieser gebe es bisher nur vereinzelte Daten, dass eine VITT auftreten kann, sagt Doblinger, aber noch keine ausreichende Datenmenge zur Quantifizierung des Risikos. Außerdem ist bislang noch ungeklärt, ob die beobachteten Thromboembolien bei den Vektorimpfungen der Hersteller AstraZeneca und Johnson & Johnson (Janssen) auf einen Klasseneffekt hindeuten.
Worauf achten nach der Impfung mit AstraZeneca?
Das BASG gab am 25. März 2021 den ersten Rote-Hand-Brief zu möglichen schweren Nebenwirkungen heraus und empfiehlt, auf folgende Symptome (vier bis 20 Tage nach der Impfung) zu achten:
"Die Geimpften sollten angewiesen werden, sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie nach der Impfung Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Beinschwellungen oder anhaltende Bauchschmerzen entwickeln. Darüber hinaus sollten Personen mit neurologischen Symptomen einschließlich starker oder anhaltender Kopfschmerzen und verschwommenem Sehen nach der Impfung oder Personen, die nach einigen Tagen punktuelle Hauteinblutungen (Petechien) außerhalb des Impfortes feststellen, sich sofort in medizinische Behandlung begeben."
DGN: Auch ältere Frauen haben erhöhtes Risiko für vakzininduzierte neurologische Komplikationen
Seit dem 4. Mai 2021 kommt eine weitere offene Frage hinzu: Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) berichtet in einer Presseaussendung6 über eine als Preprint publizierte Studie. Demnach ist die Rate der aufgetretenen zerebralen Sinus- und Hirnvenenthrombosen (CVT)-Ereignisse nach einer Erstimpfung mit AstraZeneca mehr als neunmal höher als nach Impfung mit den mRNA-Impfstoffen, wobei die Rate für Frauen im Vergleich zu Männern mehr als dreimal erhöht war. Mehr noch: Es zeigte sich, dass nicht nur jüngere Frauen ein höheres CVT-Risiko nach AstraZeneca hatten, sondern auch ältere Frauen. Die Ereignis-Rate: 24,2/100.000 Personenjahre von Frauen unter 60 Jahre vs. 20,5/100.000 Personenjahre von Frauen über 60 Jahre.
Die VITT, die erstmals von Greinacher et al.7 beschrieben worden ist, ähnelt der heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II, bei der es zur Antikörperbildung gegen den Komplex aus Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin kommt, erinnert die DGN in der Aussendung. Zur Frage, warum die VITT nicht nach Impfung mit mRNA-Impfstoffen auftritt, antwortet DGN-Generalsekretär Prof. Peter Gerlit: „Wir vermuten, dass die Antikörper gegen PF4 nicht mit dem Spike-Protein von SARS-CoV-2 kreuzreagieren, sondern die Impfkomplikation mit dem adenoviralen Vektor in Zusammenhang steht.“ Das müsse weiter untersucht werden.
Dennoch betont DGN-Präsident Prof. Christian Gerloff, dass es die „höchste Priorität, gerade auch vor dem Hintergrund neuer Mutationen“ sei, die Bevölkerung so rasch wie möglich durchzuimpfen. Der Nutzen überwiege die sehr geringen Risiken um ein Vielfaches, allerdings müsse das neue Sicherheitssignal, dass auch ältere Frauen ein erhöhtes Risiko für CVT-Ereignisse haben, „transparent“ kommuniziert werden. Nachsatz: „Außerdem sollte sehr zeitnah eine neue Risiko-Nutzen-Bewertung durch die zuständigen Behörden erfolgen.“
Ein Hinweis, dass Frauen ein höheres Risiko für VITT nach AstraZeneca haben, findet sich auch in der Fachinformation8, wonach eine Thrombose mit Thrombozytopenie zwar "sehr selten" (< 1/10.000), auftritt, aber: „Die meisten dieser Fälle traten innerhalb der ersten vierzehn Tage nach der Impfung und meist bei Frauen unter 60 Jahren auf.“ Thrombozytopenie alleine wird als "häufige" Nebenwirkung angeführt (> 1/100 bis < 1/10).
*diese Zahlen wurden von der Redaktion berechnet
Formular für Meldungen: https://www.basg.gv.at/marktbeobachtung/meldewesen/nebenwirkungen
AstraZeneca – Quo vadis?
Dr. Alfred Doblinger veröffentlichte am 29.04.2021 folgenden Blog-Beitrag, hier ein Auszug:
Nachdem vor gut zwei Wochen eine Patientin von mir nach einer COVID-Impfung mit AstraZeneca eine Sinusvenenthrombose mit Gerinnungsstörung hatte und auf die neurologische Intensivstation der Klinik Innsbruck aufgenommen wurde, gingen die Wogen kurz hoch. […].
Die EMA (Europäische Zulassungsbehörde) hat schlussendlich noch einmal eine Empfehlung bezüglich AstraZeneca herausgegeben, in der sie auf das Risiko einer Thrombopenie (erniedrigte Zahl an Blutplättchen) vergesellschaftet mit einer Thrombose bzw. Embolie (Blutgerinnsel) hinweist. (Klarstellung: wir sprechen hier NICHT über die banale Thrombose / Lungenembolie!) Ein zu vermutender Zusammenhang zur Impfung mit AstraZeneca wird – wie von mir in meinem letzten Blog über die Mechanismen bereits vermutet – bestätigt. Die letztendliche Entscheidung, ob und für wen dieser Impfstoff schlussendlich verwendet wird, wurde den einzelnen europäischen Staaten überlassen. Deutschland hat die Anwendung für unter 60 jährige untersagt, Dänemark hat AstraZeneca vom Markt genommen. Und Österreich? Österreich sieht in der „Nicht-Entscheidung“ der EMA offensichtlich den Freibrief zum Weiterimpfen.
Wie sieht es nun tatsächlich anhand der von der EMA publizierten Zahlen aus? (https://www.ema.europa.eu/en/documents/chmp-annex/annex-vaxzevria-art53-visual-risk-contextualisation_en.pdf)
In Summe ist für jedes Medikament und für jede Impfung abzuwägen, ob das Risiko den Nutzen eindeutig und deutlich übersteigt. Um hier eine Entscheidung treffen zu können, müssen wir uns zuerst einmal das Risiko ansehen, mit dem COVID für die jeweilige Bevölkerungsgruppe verbunden ist. Dieses Risiko ändert sich mit dem Alter, den Vorerkrankungen, mit dem Geschlecht, aber auch mit der Wahrscheinlichkeit, COVID zu bekommen. Also mit der Inzidenz (Zahl der Neuerkrankungen pro 100.000 Fälle).
Wenn ich eine Inzidenz von 400 / 100.000 pro Monat annehme (= 93 in einer Woche), so ist zu erwarten, dass in der Gruppe der 20–29 jährigen 37 von 100.000 Menschen einen Krankenhausaufenthalt brauchen und 3 davon eine Intensivstation benötigen.
Wenn die Inzidenz sinkt auf 50 / 100.000 pro Monat (= 12 in 7 Tagen, im Moment sind wir bei etwa 200), dann sind in der Gruppe der 20–29 jährigen 4 Krankenhausaufnahmen pro 100.000 Personen, aber keine einzige Aufnahme auf eine Intensivstation zu erwarten.
Anders sieht es in der Gruppe der z.B. 70-79 jährigen aus. Bereits bei einer sehr geringen Inzidenz von 50 / 100.000 pro Monat ist mit 45 Krankenhausaufnahmen / 100.000 Menschen und mit 6 Intensivaufenthalten zu rechnen, bei einer Inzidenz von 400 / 100.000 pro Monat sind es 278 Krankenhausaufenthalte und 39 Intensivpatienten.
Diese Zahlen sind nun zu den Risiken der Impfung in Relation zu setzten. Im konkreten Fall mit dem Risiko für eine Thrombopenie vergesellschaftet mit einer Thrombose bzw. Embolie. Dieses Risiko liegt in der Gruppe der 20–50-Jährigen in etwa bei 2 von 100.000 geimpften Personen und sinkt dann ab bis auf 0,5 / 100.000 bei den über 70-Jährigen.
Noch nicht einkalkuliert bei diesen Zahlen ist die Verteilung des Risikos nach Geschlecht: auch wenn es im Moment noch keine offiziellen Zahlen dazu gibt, so scheint sich ein Verhältnis von 2:1 herauszukristallisieren. Frauen sind in etwa doppelt so oft betroffen wie Männer.
FAZIT:
Ich habe keinerlei Probleme damit, ältere Menschen, insbesondere Männer, mit AstraZeneca gegen COVID zu impfen. Ein doch recht hohes Risiko, an COVID ernsthaft zu erkranken, steht einem sehr geringen (1:200.000) Risiko einer Thrombopenie mit Thrombose/Embolie gegenüber.
Anders sieht das Ganze bei jüngeren, weiblichen Patienten aus: Das Risiko für eine schwere Komplikation liegt laut EMA bei 2 / 100.000. Wenn ich die zu erwartende Verteilung nach Geschlecht mit einberechne vermutlich sogar eher bei 3 / 100.000. Auf der anderen Seite der Waage ist ein Risiko von 3-5 bei den 0 bis 39 jährigen, bei einer Inzidenz von 400 / 100.000 pro Monat (400:4,3 = 93 = 7-Tagesinzidenz, derzeit in Österreich 147, Stand 3.5.) einen schweren Verlauf mit Intensivstation zu erleiden. Und von 0 / 100.000, wenn die Inzidenz von COVID auf 50 / 100.000 sinkt.
Ich kann somit das österreichische Vorgehen, auch bei sinkenden Inzidenzen weiterhin mit AstraZeneca uneingeschränkt auch junge Frauen (Kindergartenpädagoginnen, Lehrerinnen) zu impfen, nicht nachvollziehen.
Link zum Blog: https://www.dr-doblinger.at/corona-news/86-astrazeneca-quo-vadis
Referenzen:
- alle BASG-Berichte auf: https://www.basg.gv.at/ueber-uns/covid-19-impfungen; zweiter Rote-Hand-Brief zu Vaxzevria (erster Rote Hand-Brief siehe Kasten 1): https://www.basg.gv.at/fileadmin/redakteure/06_Gesundheitsberufe/DHPC/2021/210414_Vaxzevria.pdf
- https://covid19-dashboard.ages.at/dashboard_Tod.html (unter CSV Download)