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Erste Ergebnisse der Phase-II-Behandlung mit Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax bei chronischer lymphatischer Leukämie

Venetoclax (VEN), ein einmal täglich oral einzunehmender Inhibitor von BCL2, erreicht hohe Ansprechraten bei akzeptabler Toxizität bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer (R/R) und nicht vorbehandelter (TN) CLL. Dies sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit Anti-CD20 monoklonalen Antikörpern wie Obinutuzumab (OBIN), bei denen bei der Mehrzahl der Patienten eine minimale Resterkrankung (MRD) beobachtet wurde. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass eine gleichzeitige Behandlung mit dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib (IBR) die Empfindlichkeit gegenüber VEN weiter verstärken kann.

Angesichts hoher individueller Ansprechraten, weitgehend nicht überlappender Toxizität und unterschiedlicher Wirkungsmechanismen haben wir eine Phase 1b / 2-Studie zur Kombination von OBIN, IBR und VEN in CLL initiiert. In einer Phase-1b-Studie mit R/R-CLL-Patienten wurden täglich 400 mg VEN als sichere Dosis für die Anwendung in dieser Kombination ermittelt. Wir berichten über die ersten Ergebnisse der Phase-2-Kohorte von TN-Patienten.

Methoden
Patienten mit TN, symptomatischer CLL nach IWCLL 2008 Leitlinienindikationen waren für die Therapie ausgewählt worden.

Geeignete Patienten hatten eine ECOG PS ≤ 1 und eine erhaltene Endorganfunktion, einschließlich einer Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/m2. Patienten mit chronischer viraler Hepatitis-Infektion, unkontrollierter Autoimmunzytopenie und/oder klinisch manifester Richter-Transformation wurden ausgeschlossen. Die Behandlung wurde mit den Dosierungen und dem Zeitplan durchgeführt, die in der vorangegangenen Phase-1b-Studie festgelegt wurden (Jones ASH 2016).

Die Behandlung wurde für 14 Zyklen (C) von jeweils 28 Tagen geplant, wobei OBIN, IBR und VEN nacheinander während der ersten 3 Zyklen gestartet wurden. OBIN wurde gestartet C1 (C1 D1: 100 mg, C1 D2: 900 mg, C1 D8, D15: 1.000 mg, C2-8 D1: 1.000 mg), IBR in C2 (C2-14 D1-28: 420 mg) und VEN in C3 mit ansteigender Dosis entsprechend seinem US-Etikett (C3 20mg -> 50mg -> 100mg -> 200mg, C4-14 D1-28: 400mg).

Das Risiko für das Tumorlyse-Syndrom (TLS) mit VEN wurde gemäß den US- Verschreibungsinformationen beurteilt. Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden mit dem NCI CTCAE v4.03 bewertet mit Ausnahme von hämatologischen Nebenwirkungen, die gemäß den IWCLL 2008 Richtlinien bewertet wurden. Die Antwort wurde gemäß IWCLL-2008-Kriterien nach den Zyklen 8 und 14 mit Bewertung für MRD im Knochenmark und im peripheren Blut durch Standard-4-Farben-Durchflusszytometrie bestimmt.

Ergebnisse
Die Einschreibung wurde im November 2016 mit 25 TN-Patienten abgeschlossen. Das mittlere Alter bei der Einschreibung war 59 Jahre (Bereich 24-77) und 15 (60%) Patienten waren Männer.

Baseline-Risiko-Merkmale enthalten unmutierte IGHV in 17 (71%) Patienten, komplexe Karyotyp in 6 (24%), FISH-positiv für del (17p) in 3 (12%), del (11q) in 5 (20%), del ( 13q) in 7 (28%) und Tri (12) in 4 (16%). TLS-Risiko war hoch für 7 (28%) und mittel für 18 (72%) Patienten.

Im Allgemeinen stimmten die Nebenwirkungen mit den Berichten aus der Phase 1b-Studie bei R/R-Patienten und dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe überein. Die am häufigsten auftretenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen der Stufe 1/2 waren Infusionsreaktionen (76%), Übelkeit (60%) und Dyspepsie (52%). Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen des Grades 3/4 waren Neutropenie (44%), Leukopenie (36%), Thrombozytopenie (36%), Lymphopenie (32%) und Hypertonie (20%). Hämatologische Toxizitäten waren die häufigsten hochgradigen behandlungsbedingten Nebenwirkungen. Es gab keine Fälle von neutropenischem Fieber oder TLS.

Die Rate der vollständigen Remission (CR), einschließlich mit unvollständiger Mark Recovery (CRi), betrug 50% (12/24). MRD-negativen Status durch Durchflusszytometrie in Blut und Knochenmark wurde in 14 (58%) Patienten erreicht; 3 CR, 5 CRi, 6 partielle Remission (PR).

Schlussfolgerung
OBIN, IBR und VEN können ohne TLS sicher gegeben werden und erscheinen als anfängliche Therapie für CLL als hochwirksam. Aktualisierte Daten zur Toxizität und zur Ansprechrate werden für die 22 verbleibenden Patienten noch vorgestellt.

Quelle:
Kerry A. Rogers K. A. et al., Initial Results of the Phase 2 Treatment Naive Cohort in a Phase 1b/2 Study of Obinutuzumab, Ibrutinib, and Venetoclax in Chronic Lymphocytic Leukemia

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