Multiple Sklerose: Auf der Suche nach klinischen Endpunkten

Keines der zahlreichen möglichen Symptome der Multiplen Sklerose (MS) tritt bei allen Betroffenen auf. Schwierigkeiten beim Gehen sind zwar sehr häufig, betreffen jedoch lediglich rund drei Viertel der Patienten. Seltene Symptome wie zum Beispiel epileptische Anfälle sind in einzelnen Fällen möglich. Neben den häufigen Sehstörungen kann es bei manchen Betroffenen auch zur Ertaubung kommen. „Sie können sich kein Symptom vorstellen, dass MS-Patienten nicht bekommen können.“ Hinsichtlich der Verlaufsformen kann eine grobe Unterscheidung zwischen schubförmiger und nicht schubförmiger MS getroffen werden. Es sind aber beispielsweise auch aufgesetzte Schübe bei progredienter MS möglich.

In Studien zur Therapie der schubförmig verlaufenden multiplen Sklerose ist der naheliegendste Endpunkt die Schubrate. Doch diese ist nicht geeignet, Antworten auf alle Fragen zu liefern. Denn einerseits ist sie für Studien in der primär oder sekundär progredienten MS nicht geeignet, und zum anderen zeigen neuere Forschungen, dass sich Behinderung unterschiedlicher Art auch unabhängig von Schüben entwickeln kann. Uitdehaag: „Selbst bei Patienten, die absolut schubfrei sind, kann subklinische Krankheitsaktivität vorhanden sein. Und das wird langfristig zu klinischen Problemen führen.“ Hinzu kommt, so Uitdehaag, auch ein subjektives Element: Schübe können übersehen werden, wenn der Patient keine Symptome meldet. Darüber hinaus gibt es keine Einigung, welche Form der Analyse die sinnvollste ist. Neben der annualisierten Schubrate kann auch der Anteil der schubfreien Patienten im Studienkollektiv sein.

Wichtig im täglichen Leben: Behinderungsprogression

Eine andere Möglichkeit, die Entwicklung einer MS zu messen, geht von der zunehmenden Behinderung aus. Uitdehaag: „Der aktuelle Standard in der Messung der Behinderung infolge der MS und damit auch ein beliebter Endpunkt in klinischen Studien ist die Expanded Disability Status Scale.“ Der EDSS-Score ist alt und wurde in Grundzügen bereits 1955 vorgeschlagen.¹ Die Expanded Disability Status Scale stammt schließlich aus dem Jahr 1983.² Eine häufig in Langzeitstudien verwendete Marke ist ein EDSS von sechs, was bedeutet, dass der Patient eine Gehhilfe benötigt. Man spricht von der „Time to Cane“. Uitdehaag weist auf einige Besonderheiten der EDSS hin. In den untersten Bereichen der Skala beruht die Bewertung ausschließlich auf den ärztlichen Untersuchungen. Im mittleren Bereich ist die abnehmende Mobilität maßgeblich für den EDSS-Wert. Im Endstadium, beim auf den Rollstuhl angewiesenen oder bettlägrigen Patienten zählt die Frage, wie weit Aktivitäten des täglichen Lebens noch erledigt werden können.

In Studien ergibt sich mit EDSS allerdings das Problem der unterschiedlichen Bewertung durch unterschiedliche Untersucher. Kleine Unterschiede können hier in der statistischen Auswertung bereits erhebliche Probleme ergeben. Hinzu kommt, dass die einzelnen Schritte in der EDSS von ihren Auswirkungen nicht vergleichbar sind. Uitdehaag: „Die EDSS ist eine Ordinalskala. Das heißt, eine Verschlechterung um zwei Punkte ist nicht einfach doppelt so schlecht wie eine Verschlechterung um einen Punkt. Eine Verschlechterung von zwei auf drei bedeutet etwas anderes als eine Verschlechterung von sechs auf sieben.“ Dies führe statistische Angaben wie eine mittlere EDSS-Verschlechterung ad absurdum. Für Studien habe man sich daher geeinigt, im EDSS-Bereich bis 5,5 eine Übereinstimmung zwischen den Untersuchern auf einen Punkt zu verlangen, bei höherem EDSS dürfen die Bewertungen nur 0,5 Punkte auseinanderliegen.

Angesichts dieser Unzulänglichkeiten entwickelte eine Task Force in den 1990er Jahren den MS Functional Composite (MSFC), der aus drei Domänen besteht: Armfunktion, Beinfunktion und Kognition. Mit der acht Meter (25 ft) Gehstrecke (Timed 25-Foot Walk – T25FW), dem 9-Hole Peg Test (einem Geschicklichkeitstest) sowie dem Paced Auditory Addition Test stehen für alle drei Domänen validierte Testverfahren zur Verfügung.³ Der MSFC wurde beispielsweise in Studien mit dem Biologikum Natalizumab eingesetzt.⁴ Ein weiterer neuer Endpunkt ist das Fehlen jeglicher Krankheitsaktivität (No Disease Activity – NEDA). Unter NEDA-3 versteht man das Fehlen von Schüben, Behinderungsprogression und Aktivität in der Bildgebung. Bei NEDA-4 kommt noch das Fehlen von Gehirn-Volumsverlust hinzu. Als Alternative kann statt des Verlustes an Gehirnvolumen auch das Fehlen von kognitivem Abbau herangezogen werden. Uitdehaag: „Wenn man möchte, kann man das vermutlich bis NEDA-85 ausweiten.“ Für zukünftige Studien hat die EMA auch gefordert, dass die Selbstwahrnehmung der Patienten (Patient reportet outcomes) stärker berücksichtigt werden soll.

Referenzen:
1 Kurtzke JF, Neurology 1955; 5(8):580–3;
2 Kurtzke JF, Neurology 1983; 33(11): 1444–52;
3 Cutter GR et al., Brain 1999; 122(Pt 5):871–82;
4 Polman CH et al., N Engl J Med 2006; 354(9):899–910 

3rd Congress of the European Academy of Neurology (EAN), Amsterdam, 24.–27.6.17