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Altersbedingte Genveränderungen als Prognosefaktor?

alter_schmerzIm New England Journal of Medicine erschien Ende Dezember ein Artikel über altersbedingte, klonale Hämatopoese. Dabei handelt es sich um einen allgemeinen Zustand, der mit einem Anstieg des Risikos für hämatologische Krebsarten und aufgrund eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen mit der Gesamtmortalität asoziiert ist.

Einleitung:
Krebs entwickelt sich mittels stufenweiser genetischer Veränderung aus normalen Zellen. Die Entdeckung von Vorstufen vor Ausbruch der Krankheit ist beim Multiplen Myelom und der Chronischen Lymphatischen Leukämie möglich. Die Häufigkeit des Auftretens somatischer Mutationen in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt.

Methode:
In 22 Kohorten aus der Allgemeinbevölkerung wurden Gesamtgenomsequenzierungen durchgeführt (ursprünglich Diabetes-Studien-Kohorten und eine kardiologische Untersuchung). Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer war 58 Jahre, 51 % der 17.182 Personen waren weiblich, 46 % waren Diabetiker.

Resultate:
In der jüngeren Bevölkerung wurden kaum Mutationen gefunden, doch mit dem Alter stieg die Rate steil an (in der 6. Dekade 5,6 %, in der 7. Dekade 9,5 %, in der 8. Dekade 11,7 % und bei noch Älteren 18,4 %). Die relevanten Veränderung betreffen die Gene DNMT3A, ASXL1 und TET2. Das Alter stellte sich auch nach der Multiregressionsanalyse als stärkster Risikofaktor heraus. Mit einem mittleren Zeitraum von 95 Monaten wurden die klinischen Ereignisse nachverfolgt. Der Risikoquotient für die Entwicklung einer hämatologischen Malignität lag beim Vorliegen von Mutationen bei 11,1 (Konfidenzintervall 3,9 bis 32,6), die Mortalität war beim Vorliegen von Mutationen mit einem Risikoquotienten von 1,4 erhöht. Auch die kardiovaskuläre Mortalität war mit 2,0 (Konfidenzintervall 1,2 bis 3,5) erhöht auch nach einer Multiregressionsanalyse der bekannten Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonie oder Hyperlipidämie.

Diskussion:
Mit dem Alter steigt das Risiko für somatische Mutationen an und liegt bei Personen ab einem Alter von 70 Jahren bei über 10 %. Zudem wurden Markergene für eine erhöhte Mortalität und die Entwicklung hämatologischer Maligome wie DNMT3A, TET2 und ASXL1 identifiziert. Außer einer eingeschränkten Risikostratifizierung hat der ältere Patient allerdings von einer Genomanalyse noch keinen klinischen Benefit.

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Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, Lindsley RC, Mermel CH, Burtt N, Chavez A, Higgins JM, Moltchanov V, Kuo FC, Kluk MJ, Henderson B, Kinnunen L, Koistinen HA, Ladenvall C, Getz G, Correa A, Banahan BF, Gabriel S, Kathiresan S, Stringham HM, McCarthy MI, Boehnke M, Tuomilehto J, Haiman C, Groop L, Atzmon G, Wilson JG, Neuberg D, Altshuler D, Ebert BL
Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes
New England Journal of Medicine 2014; 371:2488-2498, December 25, 2014, DOI: 10.1056/NEJMoa1408617

Foto: gespag

Prim. Dr. Peter Dovjak

Rezensent:
Prim. Dr. Peter Dovjak
Leiter der Akutgeriatrie, Salzkammergutklinikum Gmunden

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