Rare Diseases – Cystische Fibrose

Zusätzlich wird eine abgeschlossene Schul- und Berufsausbildung für alle Patienten angestrebt. Die große Herausforderung in der Betreuung von CF-Patienten sind neben der Multiorganproblematik und der Progredienz der Veränderungen die mit zunehmendem Alter auftretenden Komorbiditäten. Für alle betroffenen Organe – Lunge, Nasennebenhöhlen, Darm, Bauchspeicheldrüse, Leber, Schweißdrüsen – ist das vorgegebene Therapieschema täglich und konsequent umzusetzen, was für die Patienten und ihre Familien eine erhebliche Limitation für ein normales Alltagsleben darstellt. Zusätzlich belastend ist die Sorge vor einer Besiedelung mit Pilzen oder Bakterien der Lunge, der zähe Schleim ist ein idealer Nährboden für diese. So ist die Vermeidung einer Infektion mit Aspergillus fumigatus, Pseudomonas aeruginosa, Burgholderia cepacia und anderen Feuchtund Erdkeimen ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung ein beherrschendes Thema im Alltag der Betroffenen.

Diagnosestellung

Screening. In Österreich wird seit 1997 die Diagnose CF bei 90 Prozent der Patienten² im Säuglingsalter durch das Neugeborenenscreening gestellt. Im allgemeinen Stoffwechsel- Neugeborenenscreening, bei dem alle der 80.000 in Österreich pro Jahr geborenen KInder auf ca. 30 verschiedene Stoffwechselerkrankungen getestet werden, besteht der Verdacht auf CF bei Nachweis eines erhöhten Proteins der Bauchspeicheldrüse (immunreaktives Trypsinogen). Schweißtest. Betroffene Babys werden daraufhin in das regionale CF-Zentrum zum Schweißtest bestellt, dieser wird bei erhöhten Chloridwerten >60mÄ/l als pathologisch, bei Werten zwischen 30 und 60mÄ/l als grenzwertig befundet – siehe Richtlinien der ECFS³. Der Schweißtest kann ab einem Körpergewicht von 3kg und ab einem Alter von zwei Wochen in jedem Lebensalter durchgeführt werden – auch bei Erwachsenen – und ist schmerzlos.

Genetik. Nach Diagnosestellung durch den pathologischen Schweißtest erfolgt ein Erstgespräch mit der Familie im CFZentrum und eine Untersuchung des Kindes. Die genetische Untersuchung wird nach erfolgter Einverständniserklärung zur Bestimmung der Mutationsart durchgeführt . Bei Kindern mit einem grenzwertigen Schweißtest erfolgt die genetische Untersuchung zur Diagnosestellung einer CF, diese ist dann meist mit einer Mutation mit milderer Ausprägung und mit Pankreassuffizienz verbunden. Ausnahmen bilden Kinder, die mit einem Mekoniumileus geboren werden. Bei diesen können die Enzyme des Pankreas zurzeit der Geburt bereits wieder normal sein, sodass sie im CF-Screening falsch negativ sein können. Daher gilt für alle mit Mekoniumileus geborenen Kinder, dass man sobald wie möglich einen Schweißtest oder eine genetische Untersuchung zur Diagnostik durchführt, je nach klinischem Zustand des Babys.

Stuhlelastase. Um eine Pankreasinsuffizienz zu testen, wird von drei Stühlen eine Untersuchung der Pankreaselastase durchgeführt. Dies kann bei klinischer Notwendigkeit auch parallel zur beginnenden Enzymsubstitution erfolgen, da die Werte durch eine Enzymgabe nicht beeinflusst werden.

Diagnose im Erwachsenenalter. Durch die erhöhte Vigilanz der Erwachsenenmediziner kommt es auch immer wieder zur Diagnosestellung einer CF im Erwachsenenalter bei Patienten mit chronischen Nasennebenhöhlen-Beschwerden, mit Bronchiektasien unklarer Genese, bei chronischer Pankreatitis oder bei Männern mit Infertilität.

Mutationsklassen

Derzeit sind über 2.000 verschiedene Mutationen bekannt, ein Teil dieser kann in Klassen eingeteilt werden, die den Mechanismus der Störung des CFTR-Proteins und den damit verminderten Chlorid-und Bikarbonat-Transport darstellen (siehe Abb.).

Therapiekonzepte

Als Herausforderung stellt sich sicherlich das extrem aufwändige etagenbezogene symptomatische Therapiemanagement dar. Alle betroffenen Organsysteme müssen konsequent und täglich behandelt werden, und dies ab Diagnosestellung. In den letzten Jahren kam es erfreulicherweise zur Zulassung von kausal wirkenden Substanzen.

Respirationstrakt Inhalation. Inhalationen werden zweimal täglich als Feuchtinhalation durchgeführt, mit Beta-2-Mimetika, hypertoner NaCl-Lösung (3%, 6%, 7,5%) oder mit Dornasealpha, einem speziell für CF entwickelten Mukolytikum. Je nach Alter werden verschiedene Verneblerköpfe verwendet. Ab dem Schulalter kann ein kombinierter Ultraschall- Düsenvernebler zum Einsatz kommen. Nach Inhalation ist eine Desinfektion aller Verneblerteile erforderlich, diese wird mit einem Vaporisator empfohlen. Die Hygieneeinschulung ist ein wichtiger und stets zu wiederholender Teil der Therapieschulung.

Physiotherapie. Diese erfolgt nach der Inhalation täglich ein- bis zweimal und muss dem Alter angepasst werden. Im Säuglingsalter kommen passive Techniken zum Einsatz, später aktive Therapien wie Hüpfen, Flutter, PEP-System, Cornett. Ab dem Jugendalter kann auch die autogene Drainage durchgeführt werden. Der Vorteil bei Letzterer ist, dass man kein Gerät verwenden muss, das später wieder desinfiziert werden muss. Die Physiotherapeuten suchen sich die beste Möglichkeit, je nach dem Alter und dem Zustand des Patienten.^4,5

Antibiotika. Die Verordnung erfolgt einerseits bei pulmonaler Exazerbation, andererseits bei Keimnachweis im Respirationstrakt (durch Rachenabstrich, Coughing Swab, Sputum, induziertes Sputum oder bronchoalveolärer Lavage). Die Dosierung der Antibiotika ist meist doppelt so hoch wie bei gesunden Personen und sollte zwei Wochen nicht unterschreiten. Insgesamt versucht man, konsequent nach den Befunden der Mikrobiologie zu behandeln und keine Breitbandantibiotika zu verwenden. Je nach Gesundheitszustand oder Keimbefund ist auch immer wieder eine i.v. Antibiose erforderlich.⁶

Inhalation mit Antibiotika. Inhalative Antibiotika stellen seit Jahren einen Eckpfeiler der CF-Therapie bei Erstnachweis eines Pseudomonas aeruginosa oder bei einer chronischen Besiedelung als Suppressionstherapie dar. Nach den Richtlinien der European CF Society (ECFS) wird das On/off-Schema der inhalativen Therapie mit Tobramycin 2x 300mg, Aztreonam 3x 75mg, Levofloxacin 2x 240mg oder Colistin 2x 2Mill. E bei chronischer Pseudomonas-Besiedelung empfohlen. Dies kann auch sequenziell jeweils vier Wochen oder alternierend im Zweier- oder Dreier-Schema angewandt werden. Diese sind als Lösung oder als Trockeninhalation im Handel. Die Trockeninhalation ist zeitlich weniger aufwendig, jedoch kann es bei manchen Patienten zu Hustenreiz kommen, außerdem ist es auch bei diesen Inhalationen unbedingt erforderlich, davor die Lunge über ein schleimlösendes Inhalationsregime gut zu reinigen. Die antibiotischen Lösungen werden generell gut vertragen und wurden meist speziell für CF entwickelt, mit den neuen Vernebler- Devices reduziert sich der Zeitaufwand beträchtlich.^7,8,9

Impfungen. In der ersten Wintersaison der Neugeborenen wird eine RSV-Prophylaxe mit Palivizumab empfohlen. Im Kindesalter ab dem sechsten Lebensmonat und im Erwachsenenalter ist eine jährliche Grippeimpfung im CFTherapieschema verankert, da es neben der z.T. schweren Akutsymptomatik nach einer Infektion mit dem Influenza- Virus vermehrt zur Besiedelung mit Pseudomonas aeruginosa kommen kann. Zwischen dem zweiten und 18. Lebensjahr ist der tetravalente Lebendimpfstoff mit nasaler Applikation eine gute Option.¹⁰

Gastrointestinales System Substitution der Pankreasenzyme. Diese wird bei nachgewiesener Pankreasinsuffizienz ab Diagnosestellung durchgeführt und begleitet die Patienten nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft immer, auch nachdem eine Lungen- oder Lebertransplantation erfolgt ist. Die Enzyme werden als Mikropellets, in Kapseln befindlich, angeboten, die Eltern/Patienten werden genau bezüglich Dosierung geschult, diese hängt vor allem vom Fettgehalt der Ernährung ab. Die Gabe ist bei jeder Mahlzeit erforderlich, somit auch bei der Jause in der Schule oder am Arbeitsplatz, diese Möglichkeit muss man mit den betreuenden Personen genau besprechen.⁹

Fettlösliche Vitamine (A, D, E, K). Die Substitution erfolgt ab der Diagnosestellung, es gibt genaue Richtlinien der ECFS bezüglich Dosierung je nach Alter, dennoch muss die individuelle Gabe nach Spiegelbestimmung erfolgen. Im Handel stehen eigene Präparate mit den für CF erforderlichen sehr hohen Konzentrationen zur Verfügung. Zusätzliche gastroenterologische Medikation kann bei manchen Patienten erforderlich sein, z.B. Ursodesoxycholsäure zur Verflüssigung der Gallenflüssigkeit, diese wird ab Veränderungen der Leberfunktionsparameter oder der bildgebenden Diagnostik (Ultraschall oder MRT) verordnet, sowie orale Mukolytika (Acetylcysteinsäure, PEG 400) bei rezidivierendem distalem intestinalem Obstruktionssyndrom (DIOS ) oder Koprostase.

Ernährung. Das Thema Ernährungszustand begleitet die Patienten/Eltern bereits ab der Diagnosestellung. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass Kinder mit einem guten Ernährungszustand eine deutlich bessere Lungenfunktion im Erwachsenenalter und somit ein besseres Überleben haben. Jede Mahlzeit soll hochkalorisch angereichert werden, insgesamt ist der Kalorienbedarf 120 bis 150 Prozent von gesunden Personen. Bei zusätzlicher Notwendigkeit, d.h. bei Abfall der BMI-Perzentile, werden Zusatzshakes rezeptiert. Falls trotz aller oralen Maßnahmen eine Dystrophie auftritt, kann über eine bestimmte Zeit eine Versorgung mit einer PEG-Sonde erfolgen und so eine nächtliche Kaloriengabe möglich gemacht werden.^11,12

Salzsubstitution. Eine zusätzliche Salzgabe ist ebenfalls immer erforderlich. Je nach Lebensalter, Körpergewicht und Jahreszeit dosiert man 2–3x täglich 500–1.000mg oder 3mol NaCl/kg KG. Das Monitoring erfolgt über die Bestimmung der Natrium-Kalium-Ausscheidung im Harn, der Natrium-Kalium-Quotient sollte >1 sein.

Sporttherapie
Regelmäßige Sportausübung ist ein wichtiger Bestandteil des therapeutischen Konzeptes. Bereits die Kleinkinder sollen in ein Eltern-Kind-Turnen eingeschrieben werden, um von Beginn an Freude an der sportlichen Betätigung zu entwickeln, ab dem Schulalter ist eine regelmäßige Sportausübung im Verein ideal. Falls eine Sportausübung im Verein oder in der Freizeit nicht gewünscht wird oder nicht möglich ist, wird je nach Werten bei der Spiroergometrie ein Ausdauertrainingsprogramm für zu Hause am Standfahrrad oder Rudergerät verordnet. Krafttraining wird ab der Pubertät empfohlen, in Studien konnte gezeigt werden, dass eine vermehrte Muskelmasse eine Verbesserung der Lungenfunktion bewirkt. Kein Patient mit CF sollte vom Turnunterricht befreit werden, eventuelle Einschränkungen sind nach Rücksprache mit der Ambulanz zu besprechen.

Therapie der Komorbiditäten
Bei Diabetes mellitus Typ III ist immer eine Insulintherapie erforderlich, je nach Lebenssituation und Compliance sind alle Systeme möglich, die Pumpentherapie ist derzeit sicherlich die Therapie der Wahl. Die Ernährung bleibt hochkalorisch, das Insulin muss danach angepasst werden. Die Therapie der Osteoporose und der Depression erfolgt je nach den Befunden und der Möglichkeiten im Rahmen des Gesundheitszustandes

Sauerstofftherapie und nicht invasive Beatmung. Bei zunehmender respiratorischer Insuffizienz wird eine Sauerstofftherapie zu Hause verordnet, vorerst nachts und bei Belastung, bei globaler Insuffizienz 24 Stunden täglich. Auch die nicht invasive Beatmung (NIV) zu Hause kann als Bridging die letzten Monate vor einer geplanten Lungentransplantation erleichtern.¹³

Transplantation
Als letzte Möglichkeit bei Organversagen besteht die Vorstellung zur Transplantation. Der Zeitpunkt der Vorstellung zur Listung ist eine medizinische Gratwanderung, das erste Ansprechen auf eine mögliche Transplantation sollte ca. zwölf Monate vor der tatsächlichen Listung erfolgen, damit sich Patient und Familie gut informieren und psychisch darauf einstellen, aber auch medizinische Vorsorgemaßnahmen wie intensivere Ernährungstherapie, Ausdauertrainingsprogramm und Insulineinstellung in Ruhe erfolgen können. Die Listung zur Lungentransplantation selbst sollte dann erfolgen, wenn die Lungenfunktion immer <30 Prozent FEV1 und ein durchgehender Sauerstoffbedarf erforderlich ist und kein stabiler Status zwischen den Exazerbationen erreicht werden kann.

Die Ergebnisse der Lungentransplantation sind sehr gut, sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter. Die Überlebensrate im ersten Jahr nach Transplantation liegt bei 80 Prozent, nach fünf Jahren bei 65 Prozent. Bei Besiedelung mit multiresistenten Keimen sind die Ergebnisse generell schlechter. Eine Lebertransplantation ist selten erforderlich, bei ca. zwei Prozent der meist männlichen CF-Patienten kann es zur schweren Leberzirrhose kommen, dies oft schon im Kindesalter. Bei wenigen Patienten muss auch an eine kombinierte Lungen-Leber-Transplantation gedacht werden.

Kausale Therapieansätze – Modulatoren
In den letzten Jahren haben sich erstmals kausale Therapieansätze auf zellulärer Ebene entwickelt, diese beeinflussen den Aufbau und die Funktion des CFTR-Proteins in der Epithelzelle (CFTR-Modulatoren).

Korrektoren. Das fehlgebildete CFTR-Molekül kann trotz des falschen Aufbaues an die Zelloberfläche transportiert werden, z.B. kann dies bei dF508 durch die Substanz VX 809 (Lumacaftor) bewirkt werden.

Potentiatoren. Das funktionsuntüchtige CFTR-Protein an der Zelloberfläche kann durch diese Substanzen aktiviert und so zumindest eine zehn- bis 15-prozentige Funktion erreicht werden, z.B. durch VX 770 (Ivacaftor). Für die Gating-Mutation G551D (Klasse-III-Mutation) ist Ivacaftor (Kalydeco®) seit 2012 zugelassen und kann für Patienten mit dieser Mutation ab dem zweiten Lebensjahr verordnet werden,¹² zusätzlich ist es für Patienten mit der Mutation dF508/R117H (Klasse-IV-Mutation) ab dem 18. Lebensjahr zugelassen. Erfreulicherweise ist diese orale Therapie systemisch wirksam und bringt somit eine Verbesserung aller betroffenen Organsysteme. In den Zulassungsstudien konnten deutliche Verbesserung des Schweißtestes, der Lungenfunktion, der Häufigkeit pulmonaler Exazerbation und der Gewichtsentwicklung gezeigt werden.

Leider sind Patienten mit diesen Mutationen die Minderheit der CF-Patienten, nach den Daten des ECFRegisters 2015 in Europa 1,4 Prozent.² Für die Patienten mit der Mutation dF508 homozygot zeigt die Kombination des Korrektors mit dem Potentiator (Lumacaftor mit Ivacaftor) ebenfalls signifikante, allerdings drei- bis vierprozentige Verbesserungen.¹⁵ Seit 2015 ist diese als Medikament (OrkambiTD) in den USA und in Europa zugelassen, seit 2018 auch für Patienten ab dem sechsten Lebensjahr.¹⁶ Für diese Zulassungsstudie wurde erstmals der Lung-Clearence-Index als primärer Outcomeparameter herangezogen.

Betreuung

Die Erkrankung erfordert ein spezialisiertes Wissen, das rasch aktualisiert werden muss. Alle beteiligten Berufsgruppen (Physiotherapeuten, Pflege, Diätologen, Psychologen, Sozialarbeiter, Sporttherapeuten und Ärzte) müssen eng zusammenarbeiten. Dies ist nur an einem Zentrum möglich. In einer Kinderklinik kann strukturell bedingt jedes Organproblem der Patienten unter einem Dach abgeklärt und therapiert werden, und es gibt institutionell gemeinsame Besprechungen, die Patienten sind im Prinzip allen Klinikmitarbeitern bekannt. In der Betreuung von CF-Patienten im Erwachsenenalter bedeutet die Zusammenarbeit von Pulmologen, Gastroenterologen, Mikrobiologen, Diabetologen, Endokrinologen, HNO-Ärzten und Psychiatern oftmals eine infrastrukturelle Herausforderung; meist ist der Patient primär an eine Pulmologie angebunden. Ebenso ist eine enge Zusammenarbeit mit dem niedergelassenen Bereich anzustreben.

Zusammenfassung

CF ist nach wie vor unheilbar. Trotzdem können aufgrund der rein symptomatischen Therapiekonzepte der letzten zwei Jahrzehnte durchschlagende Erfolge bezüglich Lebenserwartung und Lebensqualität erreicht werden. Über die Hälfte der 18-jährigen CF-Patienten, die in eine Erwachsenenbetreuung wechseln, haben eine normale Lungenfunktion, ein normales Gewicht und eine abgeschlossenen Schul- oder Lehrausbildung. Ein Großteil der Erwachsenen mit CF ist lange Zeit in ihrem Beruf tätig. Die Familienplanung kann für Frauen, aber auch für Männer unter Zuhilfenahme künstlicher Befruchtung erfolgen. Sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter ist der Therapieaufwand enorm und oft die Hauptlast der Erkrankung, die Betroffenen sollten in der Umsetzung optimal unterstützt werden. In einer Zeit der immer knapper werdenden Ressourcen ist eine starke Selbsthilfegruppe unumgänglich und eine enge Zusammenarbeit mit den CF-Zentren sehr wünschenswert.

Wie bei allen Rare Diseases müssen sich die beteiligten Berufsgruppen (Pflege, Diätologen, Physiotherapeuten, Medizinisch-Technische Assistenten, Psychologen, Ärzte) ein Spezialwissen aneignen und „up to date“ halten. Die Aus- und die Weiterbildung auch von den nicht ärztlichen Berufen sollte mehr Anerkennung finden und besser unterstützt werden. Nur so ist es möglich, CF-Patienten die optimale und aktuelle Therapie zukommen zu lassen. Große Hoffnung für die kommenden Jahre bietet die Weiterentwicklung kausaler Therapieansätze. Die Modulatorentherapie bedeutet nun schon für die Hälfte der CF-Patienten eine realistische Möglichkeit eines kausalen Therapieweges, Studien mit Modulatoren bei weiteren Mutationen sind im Laufen.

Referenzen:
1 Hubert D, Simmonds N, Annual Meeting of the ECFS 2015;
2 ECFS Patient Registry, Annual Report 2015;
3 De Boeck K, Thorax 2006; 61:627– 35;
4 Smyth AR et al., Journal of Cystic Fibrosis 2014; (13):S23–42;
5 Flume PA et al., Respir Care; 54:522–37;
6 Flume PA, Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:802–8;
7 Ryan G et al., Cochrane Database Rev 2011(3);
8 Mogayzel PJ et al., Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:680–9;
9 Anthony H et al., J Pediatr Child Health 1999; 35:125–9;
10 Renner et al., Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases 2016; Abstract;
11 UK Cystic Fibrosis Trust nutrition working group, April 2002;
12 Sinaasapel M et al., Journal of Cystic Fibrosis 2002; 1:51–75;
13 UK Cystic Fibrosis Trust, 2011;
14 Ramsey A, N Engl J Med 2011; 3;365(18):1663–72;
15 Wainwright CE, N Engl J Med 2015; 373:220–31;
16 Ratjen F et al., Lancet Respir Med 2017; (7):557–67

OÄ Dr. Sabine Renner
Cystische Fibrose Ambulanz, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Wien