Osimertinib – Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit bei Lungenkrebspatienten mit EGFR-Mutationen
Im Vergleich zur Erstlinientherapie verbessert Osimertinib das progressionsfreie Überleben um 54 % bei Patienten, bei denen ein nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) mit einer Mutation im EGFR (epidermal growht factor receptor) festgestellt wurde. Die aktuellen Ergebnisse der FLAURA-Studie wurden am 8. 9. beim ESMO 2017 Kongress in Madrid präsentiert.
EGFR Mutationen kommen bei ungefähr 15 % der NSCLC-Patienten der westlichen Bevölkerung vor, weiters wurde eine Steigerung auf 35 % in der asiatischen Bevölkerung beobachtet. Bei der Behandlung dieser Patienten werden als Erstlinientherapie EGFR-Inhibitoren gegenüber einer Chemotherapie bevorzugt. Neben hohen Ansprechraten und dem progressionsfreien Überleben entwickeln Patienten jedoch immer wieder Resistenzen zu Medikamenten wie Erlotinib und Gefitinib. Bei der Mehrheit der Patienten ist diese Resistenz verursacht durch eine T790M-Mutation.
“Wir gingen davon aus, dass ein Medikament, welches auf EGFR abzielt Mutationen sensibilisieren würde, und das somit die T790M-Resistenzmutation mit einer besseren Aussicht assoziiert wäre”, sagt der primäre Leiter der Studie Professor Suresh Ramalingam, MD, Deputy Director, Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, Georgia, US.
Osimertinib ist ein EGFR-Tyrosinkinase Inhibitor (TKI) der dritten Generation, der potent und selektiv EGFR und T790M-Mutationen inhibiert. Eine preliminäre Studie mit 60 naiven Behandlungspatienten mit EGFR-Mutationen explorierte, dass die mediane progressionsfreie Überlebensrate mit Osimertinib 20,5 Monate betrug, was ca. zweifach höher war als die Ergebnisse, die mit Erlotinib oder Gefitinib erreicht wurden.
Die FLAURA-Studie
FLAURA ist eine randomisierte klinische Studie der Phase III für den Vergleich von Osimertinib mit den Standardbehandlungen Erlotinib oder Gefitinib, die als erste Behandlungsoption bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen im Exon 19 und Exon 21 verabreicht werden. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Insgesamt wurden 556 Patienten aus Asien, Europa und Nordamerika 1:1 randomisiert in die Studie aufgenommen und mit Osimertinib (80 mg, 1x täglich) oder den alternativen Standardtherapien Gefitinib (250 mg, 1x tgl.) oder Erlotinib (150 mg, 1x tgl.) behandelt.
Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit war 18,9 Monate mit Osimertinib und 10,2 Monate mit den alternativen Standardtherapien, mit einer Hazard Ratio von 0,46 (95 % Konfidenzintervall, 0,37–0,57; p < 0.0001). Der Vorteil im progressionsfreien Überleben war konsistent bei allen Subgruppen beobachtbar, einschließlich von Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen von Beginn an der Studie. Die mediane Ansprechdauer (duration of response, DoR) war ebenso zweifach höher bei Patienten, die mit Osimertinib behandelt wurden (17,2 Monate) versus Standardbehandlung (8,5 Monate). Die objektive Ansprechrate (overall response rate, ORR) war 80% in der Osimertinib-Gruppe und 76 % in der Standardtherapiegruppe. Das Gesamtüberleben war ebenso im Osimertinib-Arm begünstigt mit einer Hazard Ratio von 0,63 %, obwohl dies bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens noch keine statistische Signifikanz aufzeigen konnte. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Inzidenz für Grad 3 oder höhergradigere Toxizität war niedriger bei der Osimertinib-Gruppe (34 %) im Vergleich zur Standardbehandlung (45 %).
Ramalingam sagt: “Osimertinib war der herkömmlichen Erstlinientherapie eindeutig überlegen bei Patienten mit NSCLC und EGFR Mutation. Der Vorteil im Bezug auf das progressionsfreie Überleben für Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen war fast ident, was darauf hindeutet, dass Osimertinib sowohl im Gehirn als auch an systemischen Seiten Wirkung zeigt. Dies ist sehr wichtig denn Hirnmetastasen sind ein allgemeines Problem bei Patienten mit EGFR Mutation”. In Bezug auf die Toxizität sagt Ramalingam: “Das Sicherheitsprofil von Osimertinib wurde mit länger andauernder Therapiezeit günstiger (16,2 Monate vs. 11,5 Monate)”.
Dr. Enriqueta Felip, Leiterin der Thoracic and H&N Cancer Group, Vall d’Hebron University Hospital, Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spanien, kommentierte die Ergebnisse für ESMO 2017 folgendermaßen: “Osimertinib reduzierte das Risiko für einen progressiven Krankheitsverlauf bei Krebs um 54 % im Gegensatz zur Standardtherapie und verlängerte die mediane Zeit der Progression auf neun Monate. Das Medikament wurde gut toleriert und zeigt auch Wirkung im Gehirn. Basierend auf diesen Resultaten sollte Osimertinib als eine neue Erstbehandlungsoption für Patienten mit EGFR-Mutation ins Auge gefasst werden. Daten zur Gesamtüberlebenszeit sind noch nicht ausgereift und es besteht eine klare Notwendigkeit, die Nachbeobachtung fortzusetzen, um zu sehen, ob Patienten, die mit Osimertinib behandelt wurden, länger leben. In Bezug auf die Notwendigkeit für weitere Studien sagt Felip: “Es werden mehr Daten zum Mechanismus der Resistenzentwicklung in Patienten benötigt, die mit Osimertinib als Erstlinientherapie behandelt wurden”.
Sehen Sie hier ein Videostatement mit Prof Suresh Ramalingam >>
Referenzen:
Ramalingam S et al., abstract LBA2_PR: Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA