COMFORT-I: positive Ergebnisse der Subanalysen und des 5-Jahres-Follow-up für Ruxolitinib
In der Phase-III-Studie COMFORT-1 (Verstovsek S et al., A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. NEJM 2012; 366:799-807) wurden 309 Myelofibrose-Patienten 1:1 in den Ruxolitinib-(RUX-) oder den Placeboarm randomisiert. Das mediane Alter lag bei 68 Jahren (40–91 Jahre), etwa 49 Prozent der Patienten waren weiblich, 50 Prozent hatten eine Primäre Myelofibrose (61 % Hochrisikopatienten). Ein Crossover war möglich, nachdem alle Patienten 24 Wochen und die Hälfte 36 Wochen behandelt worden war oder jederzeit bei Verschlechterung der Splenomegalie. Primärer Endpunkt war die Reduktion der Milzgröße um ≥ 35 % nach 24 Wochen.
Korrelation zwischen inflammatorischen Biomarkern und individuellen Symptomen
In einer Analyse der COMFORT-I-Studie untersuchten Geyer H et al. (Geyer H et al., abstract P359: Correlations between inflammatory biomarkers and individual symptoms expressed by myelofibrosis patients in the COMFORT-I trial: analysis of baseline associations and changes over time) die Korrelationen zwischen erhöhten Biomarkern (BMKs) und spezifischen Myelofibrose-(MF-)Symptomen.
Die Messungen der Biomarker und der MF-Symptome, die mithilfe eines krankheitsspezifischen Fragebogens (MFSAF v2.0) erhoben wurden, erfolgten am Beginn, Woche 4 und Woche 24. Der Gesamtsymptomwert (Total Symptom Score, TSS) korrelierte statistisch signifikant (p < 0,05) mit 20 Biomarkern der Baseline-Untersuchung. Vor allem Milz-assoziierte Symptome korrelierten stark mit BMKs zur Baseline und BMKs im Zeitverlauf. Sowohl zur Baseline, als auch zu den weiteren Messzeitpunkten korrelierte abdominale Symptome am häufigsten mit den Biomarkerwerten. In weiteren Untersuchungen wird sich zeigen, welche Rolle einige dieser Schlüssel-BMKs als potenzielle zielgerichtete Pfade zur Symptomreduktion spielen.
Lebensqualität ist prognostischer Faktor für Gesamtüberleben
Scherber R et al. (Scherber R et al., abstract E1321: Baseline quality of life independently predicts overall survival in the myelofibrosis: key insights from the COMFORT-I study) untersuchten, wie aussagekräftig die Lebensqualität (quality of life, QOL) zur Baseline hinsichtlich des Gesamtüberlebens von Myelofibrose-Patienten in COMORT-I ist. Dabei zeigte sich, die QOL vor Behandlungsbeginn ein starker Prognosefaktor für das Gesamtüberleben ist – unabhängig von der Symptomlast, dem Risiko, Alter, Geschlecht oder der Therapie. Dies hatte sich zuvor für andere Krebserkrankungen bereits gezeigt. Für MF-Patienten wurde diese Korrelation allerdings das erste Mal nachgewiesen.
Auch geringe Symptomverbesserungen sind für Patienten bedeutsam
In COMFORT-I wurde eine Symptomreduktion als eine auf den Ausgangswert bezogene Reduzierung des Gesamt-Symptomwertes um ≥ 50 % auch nach 24 Wochen definiert. Ankerbasierte (anchor-based) und verteilungsbasierte (distribution-based) Ermittlungen deuten darauf hin, dass für Patienten auch schon kleine Veränderungen von 3 bis 6 Punkten auf der Skala von 0 bis 60 am MFSAF bedeutsam sein können und einige Veränderungen bedeutsam sind, bevor die 50-%-Marke erreicht wird. (Dueck A et al., abstract E1331: Determining meaningful change in the myelofibrosis symptom assessment form (MFSAF) v2.0 using a combination of distribution- and anchor-based approaches in the COMFORT-I trial)
Verbesserung des Ernährungszustandes durch JAK-Inhibition
Der Ernährungsstatus der meisten MF-Patienten verschlechtert sich. Sie verlieren an Gewicht und die LDL und Cholesterin-Werte sind mangelhaft (Mesa RA et al., Blood 2007; 110(11):2548). Sowohl Hypercholesterinämie als auch Gewichtsverlust über 10 % sind mit schlechteren Überlebensraten bei MF-Patienten assoziiert (Mesa RA et al., Blood 2009; 114:3918). In COMFORT-I führte die JAK-Inhibition zur Verbesserung von Ernährungsmarkern wie Gewicht, Cholesterin, Albumin und Leptin (Mesa RA et al, Clin Symphoma Myeloma Leuk 2015; 15(4):214-21).
Die Verschlechterung des Ernährungszustandes wurde bisher wenig beachtet. Die Inhibition von JAK2 stellt eine potenzielle Quelle zur Verbesserung der Symptomlast dar.
Wirksamkeit auch nach fünf Jahren anhaltend
Nach einem medianen Follow-up von 268 Wochen wurden von den 155 Patienten, die in COMFORT-I in den RUX-Arm randomisiert wurden, noch 43 behandelt. 111 der 154 Patienten aus dem Placeboarm wechselten in die Verumgruppe, die mediane Zeit bis zum Crossover betrug 41,1 Woche. Von ihnen wurden noch 28 behandelt. Nach 24 Wochen hatte sich die Milzgröße im RUX-Arm um 31,6 % verringert. Dieses Ansprechen war anhaltend; nach 264 Wochen betrug die Reduktion durchschnittlich 37,6 %. Die Ergebnisse des Follow-up zeigten auch, dass das Gesamtüberleben in der RUX-Gruppe besser war als in der Vergleichsgruppe. Neben der anhalten Wirksamkeit wurde auch die Langzeitsicherheit von RUX für MF-Patienten gezeigt. (Verstovsek S et al., abstract S452: Long-term outcomes of ruxolitinib (RUX) therapy in patients (pts) with myelofibrosis (MF): 5-year final efficacy and safety analysis from COMFORT-I)
Reduktion der genetischen Belastung unter RUX
In einem weiteren Follow-up über maximal vier Jahre wurde die Langzeitwirkung von RUX bei Patienten mit JAK2p.V61F-Mutation untersucht (Deinigner M et al., abstract P674: Ruxolitinib reduces JAK2p.V617F allele burden in patients with myelofibrosis). 236 Patienten mit dieser Mutation wurden aus der Studienpopulation von COMFORT-I identifiziert. Es wurde gezeigt, dass die genetische Belastung unter RUX im Schnitt abnahm, in der Placebogruppe hingegen zunahm.
Die Reduktion der genetischen Belastung unter RUX war auch nach vier Jahren konstant. Die Verringerung von JAK2p.V617F korrelierte mit der Verkleinerung der Milzgröße, wobei dies unabhängig vom Mutationsstatus für RUX gezeigt wurde. Patienten mit kürzerer Erkrankungsdauer zeigten höhere genetische Belastungen, was für einen frühen Einsatz von RUX sprechen könnte.