Immuntherapie mit doppelter Checkpoint-Blockade
Bei Patient:innen mit resezierbarem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs ist der instabile Mikrosatelliten-Status (MSI high) ein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Immuntherapie. In der INFINITY-Studie wurde mit einer Dosis des CTLA4-Inhibitors Tremelimumab plus dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab hohe Ansprechraten mit tiefen Remissionen induziert.
In der einarmigen Phase-II-Studie wurden in Kohorte 1 Patient:innen mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI high) oder defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR) neoadjuvant mit einer Dosis Tremelimumab (300mg) und drei Zyklen Durvalumab (1.500mg, q4w) behandelt. Der primäre Endpunkt war die pathologische Rate an Komplettremissionen (pCR) mit negativer zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA). Insgesamt wurden 18 Patient:innen in Kohorte 1 eingeschlossen, von denen 15 bezüglich des primären Endpunkts ausgewertet werden konnten. Die Patient:innen waren median 71,5 Jahre alt und wiesen in 78% der Fälle ein Magenkarzinom bzw. in 22% ein Karzinom des gastroösophagealen Übergangs auf. Neun von 15 Patient:innen (60%) zeigten ein pCR und zwölf von 15 Patient:innen (80%) ein gutes bis komplettes pathologisches Ansprechen mit <10% lebenden Zellen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,4 Monaten waren zwei der Tumoren progredient. Ein/e Patient:in war aufgrund des Tumorprogresses (n=1) und drei aufgrund von späten Operationskomplikationen (n=2) bzw. einem sekundären primären Hirntumor (n=1) verstorben.
Vielversprechende Tumoraktivität
In einer explorativen Analyse wurde eine pCR-Rate von 17% bei Patient:innen mit einem T4-Tumor gegenüber 89% bei T2–3-Tumoren festgestellt. Die Autor:innen schlossen aus den Ergebnissen, dass die präoperative Gabe von Tremelimumab plus Durvalumab sicher ist und vielversprechende Tumoraktivität zeigt. Größere Studien sind notwendig, um optimale Kombinationen, Therapiedauer und das Therapieziel (neoadjuvant oder Organerhaltung) zu definieren. Da ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem cT4-Stadium bei Therapiebeginn mit einem schlechten Therapieerfolg beobachtet wurde, wurde dieses Stadium für die Rekrutierung von Kohorte 2 zu den Ausschlusskriterien hinzugefügt.