Frühzeitige Diagnose essenziell
Die hereditäre Transthyretin-Amyloid-Polyneuropathie kann sich außer an peripheren Nerven auch an anderen Organen wie beispielsweise dem Herz manifestieren. Seit einigen Jahren stehen für die Erkrankung kausale Therapien zur Verfügung. Der Erfolg der Behandlung hängt von einer möglichst frühen Diagnosestellung sowie rechtzeitigem Therapiebeginn ab. (CliniCum neuropsy 3/20)
Unter dem Begriff hereditäre Polyneuropathien wird eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen der peripheren Nerven zusammengefasst. Mit einer Prävalenz von 1:2.500 stellt die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) die häufigste Form dar. Hereditäre Polyneuropathien können grundsätzlich nur symptomatisch behandelt werden. Für eine der erblichen Formen jedoch, die hereditäre Transthyretin-Amyloid-Polyneuropathie (hATTR-PN), steht seit einigen Jahren eine kausale Therapie zur Verfügung.
„Daher ist es besonders wichtig, eine hATTR-PN rechtzeitig zu diagnostizieren“, betont Univ.-Prof. Dr. Michaela Auer-Grumbach, Leiterin der Neuromuskulären Fußambulanz, Klinische Abteilung für Orthopädie, Universitätsklinik für Orthopädie, Medizinische Universität/AKH Wien. „Denn einerseits können bei dieser Erkrankung nicht nur die peripheren Nerven, sondern eine Reihe anderer Organe betroffen sein. Andererseits haben wir eine gute Therapie, die bei rechtzeitigem Einsatz viel Leid und ein rasches Fortschreiten des Leidens verhindern kann.“
Symptomatik stark variabel
Die hATTR-PN wurde erstmals 1952 in Portugal beschrieben, wo die Erkrankung durch eine besondere Häufung des mutierten Transthyretin(TTR)-Gens in der Bevölkerung auffiel. Das TTR-Gen ist auf dem langen Arm des Chromosom 18 gelegen und gehört mit vier Exons und 147 Aminosäuren zu den „kleinen“ Genen, was den Vorteil hat, dass es rasch und kostengünstig sequenziert werden kann. Aktuell sind mehr als 130 Mutationen des TTR-Gens bekannt, die dieses Krankheitsbild verursachen können.
Die häufigste krankheitsauslösende Veränderung ist eine Punktmutation, die zum Einbau einer anderen Aminosäure führt (Val50Met-Mutation). Der Erbgang ist autosomaldominant. Durch die Mutationen wird das als Tetramer vorliegende Serumprotein Transthyretin destabilisiert und zerfällt in Monomere. Aus diesen bilden sich Amyloidfibrillen, die im peripheren Nerv, aber auch vor allem im Herz und in anderen Organen ablagert werden. „Ursprünglich wurde daher eine Einteilung in einen kardialen und einen polyneuropathischen Typ vorgenommen“, erklärt Auer-Grumbach. „Aber die Klinik zeigt, dass sehr häufig Mischformen vorhanden sind.“ Aktuell ist unklar, warum bei derselben Mutation unterschiedliche Phänotypen auftreten können. Selbst innerhalb einer Familie kann die Symptomatik bei den Betroffenen stark variieren.
Die häufigste Manifestation dieser Erkrankung ist die Polyneuropathie. Allerdings kann sich eine solche im fortgeschrittenen Lebensalter bei sehr vielen Menschen entwickeln und daher leicht fälschlicherweise als idiopathische Form eingestuft werden. Beim portugiesischen und japanischen Typ der Val50Met-Mutation treten Symptome meist schon ab dem 30. Lebensjahr auf, während andere Populationen mit dieser Mutation erst ab dem 55. oder 60. Lebensjahr symptomatisch werden – in einem Lebensalter, in dem auch andere Polyneuropathien unterschiedlichster Genese gehäuft auftreten.
Einteilung der Stadien
Die hATTR-PN wird gemäß der Gangsymptomatik in drei Stadien eingeteilt:
Stadium 1: ohne Hilfsmittel gehfähige Patienten
Stadium 2: mit Hilfsmittel gehfähige Patienten
Stadium 3: gehunfähige/rollstuhlpflichtige Patienten
Rasche Progredienz motorischer und sensibler Ausfälle
„Unsere Aufgabe ist es, eine hATTR-PN rechtzeitig zu erkennen, da sonst die Gefahr besteht, mit der Therapie zu spät zu kommen“, so Auer-Grumbach. Der neurologische Phänotyp beginnt nicht selten wie eine klassische Polyneuropathie. Die Patienten klagen über sensible Störungen wie Schmerzen, Kribbeln oder Brennen in Zehen und Vorfuß. Insbesondere, wenn anfänglich nur das Schmerz- und Temperaturempfinden ausfallen (im Sinne einer Small Fiber-Neuropathie) sollte man bereits in die Richtung einer hATTR-PN denken. Auch auffallend frühe Probleme in den Händen wie bilaterale Muskelschwäche oder die Anamnese eines bereits Jahre zuvor behandelten, oft bilateralen Karpaltunnelsyndroms stellen einen deutlichen Hinweis dar, ebenso wie eine Beteiligung der autonomen Nerven, wie etwa spontaner Gewichtverlust und/oder Verdauungsstörungen, Hypotonie bzw. eine erektile Dysfunktion.
Im Gegensatz zur chronisch idiopathischen Polyneuropathie des Alters zeigt die hATTR-PN einen viel rascheren Verlauf, manchmal mit über wenige Monate progredienten motorischen und sensiblen Ausfällen. Bei manchen Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose der Polyneuropathie bereits eine Kardiomyopathie oder Herzrhythmusstörungen bekannt. Für die Früherkennung ist daher eine gute Anamnese inklusive Familienanamnese wichtig. Vieles erzählen Patienten nicht von sich, daher muss sehr genau nachgefragt werden.
Bei Verdacht genetische Testung
Wann immer eine Polyneuropathie einen für das Alter des Patienten ungewöhnlichen Verlauf nimmt, ist eine Abklärung der Ursache unbedingt notwendig. Das gilt auch für Patienten mit bereits bekanntem Altersdiabetes. Bei Verdachtsfällen sollte die Nervenleitgeschwindigkeit bestimmt und eine genetische Testung durchgeführt werden. Für die Diagnose am Herzen ist ein DPD-Scan mittlerweile Goldstandard. „Je früher die pathologische Produktion der Amyloidfibrillen und die Ablagerung erkannt werden, desto besser die Prognose. Wenn wir die Erkrankung erst im Verlauf von Stadium 1 oder im Stadium 2 diagnostizieren, ist es für eine erfolgreiche Therapie oft zu spät“, sagt Auer-Grumbach. Mittlerweile wurden in Österreich mehr als 20 Familien und rund 40 Patienten mit hATTR-PN identifiziert. Bei einer Prävalenz von 1:100.000 würden jedoch etwa 80 Patienten für Österreich erwartet werden. Auer-Grumbach weiter: „Viele dieser Diagnosen konnten durch die gute Zusammenarbeit mit anderen neurologischen und auch kardiologischen Abteilungen gestellt werden, da bei zahlreichen Patienten primär kardiologische Probleme auftreten.“
Unterschiedliche therapeutische Ansätze
Zur kausalen Behandlung der hATTR-PN stehen mehrere Medikamente zur Verfügung, die an verschiedenen Stoffwechselwegen ansetzen. Nur für Patienten im Stadium 1 zugelassen ist der Tetramer-Stabilisator Tafamidis. Alternativ und off-label kann in bestimmten Fällen Diflunisal zum Einsatz kommen. Seit zwei Jahren sind auch translationsmodifizierende Therapien wie Patisiran, dessen Wirkmechanismus auf RNA-Interferenz (RNAi) beruht, sowie Antisense- Oligonukleotide (Inotersen) für Stadium 1 und Stadium 2 zugelassen. Letztere unterbinden die TTR-Produktion bereits in der Leber. Begleitend ist oft eine symptomatische Behandlung samt Schmerztherapie erforderlich.
Zusätzlich zeigen Akupunktur, Physiotherapie und Ergotherapie gute Erfolge. Ebenso wichtig sind psychologische Unterstützung und genetische Beratung, da auch weitere Familienmitglieder von dieser Erkrankung betroffen sein können. Neben den Patienten mit hATTR-PN gibt es eine viel größere Gruppe mit ähnlichen klinischen Problemen und Amyloidproteinablagerungen im Gewebe – vor allem im Herzen. Allerdings fehlt hier der Mutationsnachweis und es ist noch abzuklären, ob auch diese Patienten von den neuen Therapien profitieren können.
Selbsthilfegruppe Amyloidose Österreich: https://www.amyloidosis-austria.at/
Quelle: „Lange Nacht der Seltenen Erkrankungen“, Wien, 27.2.20