Pankreaskarzinom: Erhaltungstherapie mit Olaparib verzögert die Progression
In einem Plenarvortrag wurde die erste positive Phase-III-Studie mit einem PARP-Inhibitor beim BRCA-assoziierten Pankreaskarzinom vorgestellt (Kindler HL et al., Abstract LBA4). Eine Erhaltungstherapie mit Olaparib bewirkte bei Patienten, die nach einer Platin-basierten Chemotherapie nicht progredient waren, eine klinisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.
Olaparib ist ein Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP), die für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen essenziell sind. Dieser PARP-Inhibitor ist besonders wirksam bei Defekten der DNA-Reparatur durch BRCA-Mutationen. Keimbahn-BRCA-Mutationen steigern das Risiko, Ovarial-, Mamma- oder Pankreaskarzinome zu entwickeln.
Olaparib erwies sich in Phase-III-Studien beim BRCA-mutierten Ovarial- bzw. Mammakarzinom bereits als wirksam. Bei zirka fünf bis sechs Prozent aller Pankreaskarzinome werden Mutationen in einem oder beiden BRCA-Genen nachgewiesen. Nach einer positiven Phase-II-Studie (Kaufmann B et al., JCO 2015), die eine Ansprechrate von 22 Prozent bei BRCA1/2-mutierten Pankreaskarzinomen mit Olaparib nach Gemcitabin fand, wurde die doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie POLO (NCT02184195) gestartet. Dies ist die erste Biomarker-getriebene Studie in dieser Tumorentität.
Design der Phase-III-Studie POLO
Von 3.315 gescreenten Patienten mit metastasierten Adenokarzinomen des Pankreas wurden 247 mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen identifiziert. Davon wurden 154 Patienten, die nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-haltigen Chemotherapie keine Progression hatten, 3:2 auf Olaparib (n=92) oder Placebo (n=62) randomisiert. Die Therapie mit Olaparib bzw. Placebo wurde vier bis acht Wochen nach der letzten Platin-Gabe gestartet und bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt. Die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib betrug sechs Monate (Placebo 3,7 Monate).
Das mediane Alter der Patienten betrug 57 Jahre. Die meisten Patienten waren in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0 bei 71 bzw. 61%). Im Olaparib-Arm waren 58 Prozent männlich, im Placebo-Arm waren die Geschlechter gleich verteilt. Zwei Drittel der aufgenommenen Patienten hatten BRCA2-Mutationen, die übrigen Mutationen im BRCA1-Gen.
Primärer Endpunkt erreicht
Das progressionsfreie Überleben (PFS; primärer Endpunkt) war im Olaparib-Arm statistisch signifikant und klinisch relevant verlängert: 7,4 versus 3,8 Monate (HR 0,53; p=0,0038). Der Effekt auf das PFS war unabhängig davon, ob in der vorherigen Platin-basierten Chemotherapie ein Ansprechen oder nur eine Krankheitsstabilisierung erreicht worden war. Nach sechs Monaten war das PFS im Olaparib-Arm durchwegs rund doppelt so hoch wie im Placebo-Arm (siehe Tabelle).
PFS-Raten im Studienverlauf gemäß Kaplan-Meier-Auswertung (in Prozent)
| Zeitpunkt (Monate) | Olaparib (n=92) | Placebo (n=62) |
| 6 | 53,0 | 23,0 |
| 12 | 33,7 | 14,5 |
| 18 | 27,2 | 9,6 |
| 24 | 22,1 | 9,6 |
In einer noch nicht reifen Interimsanalyse des Gesamtüberlebens mit 46 Prozent der Ereignisse zeichnet sich mit einer Hazard Ratio von 0,91 ein Trend zu einem besseren Überleben mit dem PARP-Inhibitor ab.
Gut verträglich
Schwere Nebenwirkungen (Grad 3–5) wurden bei 40 Prozent der Patienten im Olaparib-Arm beobachtet (23% im Placebo-Arm), die aber nur bei 5,5 Prozent der Patienten zum Therapieabbruch führten (Placebo 1,7%). Insgesamt wurde Olaparib gut toleriert. Die Lebensqualitätsauswertung ergab keine Unterschiede zwischen beiden Armen.
Fazit
Die Studienautorin Dr. Hedy Kindler, Universität Chicago, stuft diese Studie als “practice-changing” ein. Sie öffne die Tür zu einer personalisierten Therapie beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom mit nachgewiesener BRCA1/2-Mutation. Rund einer von fünf Patienten hätte in der POLO-Studie auf Olaparib für eine mediane Zeit von zwei Jahren angesprochen – das sei bemerkenswert.
Kaufman B et al.: Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation; J Clin Oncol 2015; 33(3): 244–250
Kindler HL et al.: Olaparib as maintenance treatment following first-line platinum based chemotherapy (PBC) in patients (pts) with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer (mPC): Phase III POLO trial; ASCO 2019, Plenary Session Abstract LBA4