Auch erwachsene Patienten profitieren von einer ASO-Therapie
Weltweit wurden bereits mehr als 10.000 Patienten mit einer 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie erfolgreich mit Nusinersen behandelt. In den klinischen Studien waren allerdings nur Neugeborene bis junge Erwachsene eingeschlossen. Dass die Therapie auch bei älteren Erwachsenen mit schon länger bestehender 5q-SMA wirksam und sicher ist, belegen nun Real World-Daten.
Ursache der spinalen Muskelatrophie ist eine Mutation des SMN1-Gens, das für die Herstellung des SMN-Proteins zuständig ist. Der aus dem Gendefekt resultierende SMN-Mangel führt zu einem fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und bei schweren Verläufen bereits in den ersten Lebensjahren zum Tod. Neben dem SMN1-Gen gibt es im Körper jedoch noch ein zweites Gen (SMN2), das SMN-Protein herstellen kann, allerdings in viel geringerem Ausmaß. Hier setzt die Behandlung mit Nusinersen an: Das Antisense-Oligonukleotid (ASO) erhöht die Aktivität des SMN2-Gens und bewirkt damit, dass mehr funktionsfähiges SMN-Protein gebildet wird.
Das Rationale für die Behandlung von erwachsenen SMA-Patienten mit Nusinersen ist, dass alle Formen der SMA die gleiche Ätiologie und Pathophysiologie haben und die Erkrankung zeitlebens fortschreitet. Auch bei SMA-Formen, die erst im Erwachsenenalter symptomatisch werden, kommt es fast immer über kurz oder lang zu einem Verlust der Gehfähigkeit. „Bei Babys und Kindern hat man gesehen, dass das Ausmaß des Ansprechens in erster Linie von der Erkrankungsdauer und von der bestehenden motorischen Funktion bei Therapiebeginn abhängt“, berichtete Prof. Dr. Maggie Walter, Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München, bei einem virtuellen Symposium der Firma Biogen im Rahmen der 17. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie. Die meisten erwachsenen SMA-Patienten haben realistische Therapieerwartungen: Eine Umfrage der Patientenorganisation SMA Europe unter 822 Betroffenen ergab, dass 96 % bereits eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufs als positives Ergebnis werten.
Signifikante Verbesserung
Was kann man sich bei Erwachsenen mit schon lange bestehender 5q-SMA von einer Nusinersen-Therapie tatsächlich noch erwarten? Zur Beantwortung dieser Frage wurde am Münchner Friedrich-Baur-Institut eine offene, prospektive Beobachtungsstudie mit 19 erwachsenen Patienten, bei denen im Mittel bereits seit über 20 Jahren eine 5q-assoziierte SMA Typ 3 bestand, durchgeführt. Zwölf Studienteilnehmer waren noch gehfähig, sieben auf einen Rollstuhl angewiesen. Nusinersen wurde den Patienten nach dem üblichen Schema (Tag 1, 14, 28, 63, danach alle vier Monate) intrathekal verabreicht, auch die untersuchten Outcome-Parameter waren dieselben wie in den klinischen Studien: Die motorischen Fähigkeiten und die Krankheitsprogression wurden unter anderem mittels HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded), RULM (Revised Upper Limb Modul) und 6MWT (6-Minuten-Gehtest) gemessen, die Lungenfunktion mittels PCF (Peak Cough Flow) und Vitalkapazität. Zusätzlich wurden noch verschiedene Biomarker und Sicherheitsparameter bestimmt.
„Wir haben uns erhofft, dass es bei den erwachsenen Patienten mit Langzeitverläufen durch die Therapie zu einer Stabilisierung der Erkrankung kommt“, so die Expertin. „Zu unserer Überraschung ist es aber nicht nur zu einer Stabilisierung, sondern sogar zu signifikanten Verbesserungen funktioneller Parameter (RULM, 6-Minuten-Gehtest, PCF) gekommen. Verbesserungen sind etwas, das im natürlichen Verlauf dieser fortschreitenden Krankheit nie beobachtet werden kann.“ Die Therapie war sicher und abgesehen von prozedural bedingten Kopf- oder Rückenschmerzen nach der Lumbalpunktion auch gut verträglich.
Eine ähnliche Studie mit einer noch größeren Zahl erwachsener Patienten wurde am Universitätsklinikum Essen durchgeführt: Diese deutlich heterogenere Kohorte umfasste 173 Erwachsene mit SMA Typ 2 und 3, von denen 2/3 nicht mehr gehfähig waren. Auch hier ergab die Auswertung der Real-World-Daten nach einem Follow-Up von bis zu 14 Monaten, dass Nusinersen zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen wichtiger motorischer Funktionen führte, die im Studienverlauf erhalten blieben: Der HFMSE-Score verbesserte sich von Baseline bis Monat 14 im Schnitt um 3,12 Punkte, der RULM-Score um 1,09 Punkte und die 6-Minuten-Gehstrecke um 46 Meter.
Zusätzlich berichten Patienten weltweit über Veränderungen, die durch die Messung der in den klinischen Studien verwendeten Ergebnisparameter nicht erfasst werden, wie eine Abnahme von Müdigkeit, Zunahme von Energie und Ausdauer, Verbesserung der Rumpfstabilität, Kräftigung der Stimme und erleichtertem Husten. „Aus meiner Sicht ist daher klar, dass auch erwachsene SMA-Patienten behandelt werden sollten“, resümierte Walter. „Die Behandlung kann die Erkrankungsprogression verlangsamen, die soziale Integration und finanzielle Unabhängigkeit erhalten und die Lebensqualität verbessern.“
Quelle: Walter, M. „SMA bei Erwachsenen – to treat or not to treat?“, Virtuelles Symposium der Firma Biogen Austria GmbH, 17. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie