Biomarker-Panel könnte auf Zeitpunkt des ALS-Ausbruchs hinweisen
Bei Menschen mit genetisch erhöhtem Risiko für amyotrophe Lateralsklerose (ALS) verändern sich bestimmte Proteine im Blut offenbar bereits Monate bis Jahre vor dem Auftreten klinischer Symptome.
Ein Forschungsteam der University of Miami hat gemeinsam mit weiteren Forschenden im Rahmen der vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) unterstützten Pre-symptomatic Familial ALS (Pre-fALS) Study einen aus 19 Proteinen bestehenden Biomarker-Panel identifiziert, der nicht nur das Risiko einer späteren klinisch manifesten ALS vorhersagen, sondern auch den Zeitpunkt des sogenannten Phänokonversionsereignisses abschätzen kann. Die Ergebnisse wurden am 27. Juli 2026 in Nature Medicine veröffentlicht.
Für die Untersuchung analysierten die Forschenden 516 Plasma-Proben von 137 Personen. Darunter waren 33 Teilnehmerinnen und Teilnehmer, die im Verlauf der Studie eine klinisch manifeste ALS oder frontotemporale Demenz entwickelten, 35 Personen mit bereits manifester ALS, 10 präsymptomatische Trägerinnen und Träger krankheitsassoziierter pathogener Varianten sowie 59 Kontrollpersonen. Mithilfe der Hochdurchsatz-Proteomik-Plattform Olink Explore HT wurden rund 5.300 Proteine untersucht. Bei 92 Proteinen zeigten sich Veränderungen bereits vor der Phänokonversion.
Anschließend kombinierten die Forschenden verschiedene Proteine mithilfe von Machine-Learning-Verfahren und entwickelten Modelle für unterschiedliche Zeiträume zwischen sechs Monaten und fünf Jahren. Ein Panel aus 19 Proteinen erwies sich dabei als besonders geeignet. Die Modelle erreichten in der Kreuzvalidierung je nach betrachteten Zeitraum eine Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) von 0,80 bis 0,89. Für die Schätzung des Zeitpunkts der Phänokonversion lag der mittlere absolute Fehler des 19-Protein-Panels bei 1,62 Jahren. Damit war die Kombination mehrerer Proteine deutlich präziser als der einzelne Marker Neurofilament Light Chain (NEFL), der bereits zuvor als möglicher Biomarker für die präklinische Phase der ALS untersucht worden war.
Die Ergebnisse wurden teilweise anhand von Daten der UK Biobank repliziert. Dabei bestätigten sich unter anderem präsymptomatische Anstiege mehrerer Proteine, darunter NEFL, EDA2R und CA3. Auch in diesen Analysen erwies sich ein Multi-Protein-Panel gegenüber NEFL allein als überlegen, wenn es darum ging, den Zeitpunkt der Phänokonversion abzuschätzen. Die Forschenden betonen jedoch, dass eine weitere Replikation in größeren und breiter zusammengesetzten Gruppen präsymptomatischer Trägerinnen und Träger erforderlich ist.
Die Ergebnisse könnten insbesondere für die Entwicklung und Durchführung von Präventionsstudien bei genetisch bedingter ALS relevant sein. Bei Menschen, die eine mit ALS assoziierte pathogene Genvariante tragen, aber noch keine klinischen Symptome zeigen, ist bislang nur schwer abzuschätzen, ob und wann die Erkrankung manifest wird. Ein Biomarker, der eine solche zeitliche Einschätzung ermöglicht, könnte daher helfen, geeignete Teilnehmerinnen und Teilnehmer für Präventionsstudien zu identifizieren und den Zeitpunkt einer Intervention besser festzulegen. Das NIH verweist in diesem Zusammenhang auf die laufende ATLAS-Studie, in der untersucht wird, ob eine Behandlung mit Tofersen bereits vor dem Auftreten von Symptomen den Beginn der ALS verhindern oder verzögern kann.
Die Studie liefert damit einen weiteren Hinweis darauf, dass sich die Entwicklung der ALS bereits vor dem klinischen Ausbruch anhand von Veränderungen im Blut nachvollziehen lässt. Der 19-Protein-Panel ist allerdings noch kein etablierter klinischer Test: Die Autoren selbst sehen weiteren Replikationsbedarf, bevor sich daraus eine belastbare Anwendung zur individuellen Vorhersage des Krankheitsbeginns ableiten lässt.
Originalpublikation:
Ran, X., Wuu, J., Qin, Z.S. et al. Longitudinal plasma proteomics predict phenoconversion to clinically manifest ALS. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04528-x