AML: verlängertes Gesamtüberleben mit gegen FLT3 gerichtetem Tyrosinkinasehemmer
Der experimentelle Tyrosinkinasehemmer Quizartinib führte in einer Phase-III-Studie im Vergleich zu Placebo jeweils vor dem Hintergrund einer Standardtherapie mit Induktion und Konsolidierung zu einer signifikanten Verlängerung sowohl des Gesamtüberlebens als auch des rezidivfreien Überlebens bei akuter myeloischer Leukämie.
Quizartinib ist ein experimenteller, gegen die Tyrosinkinase FLT3 gerichteter Tyrosinkinasehemmer (TKI), der Tumorzellen in die Apoptose treiben soll und in klinischen Studien zunächst als Zweitlinientherapie der FLT3-positiven akuten myeloischen Leukämie (AML) untersucht wird. Die EMA lehnte eine Zulassung im Jahr 2019 ab, da sie in den ihr zur Verfügung stehenden Studien keinen ausreichenden Nachweis der Wirksamkeit erkennen konnte. Die klinische Entwicklung läuft jedoch weiter. Im Rahmen des EHA-Kongresses 2022 wurden Daten zum Einsatz von Quizartinib bei neudiagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML aus der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First vorgestellt. FLT3-ITD ist die häufigste bei AML gefundene Mutation und mit einer hohen Blastenzahl, hohen Rezidivraten und einer ungünstigen Prognose assoziiert.
Die Studie untersuchte, ob die Zugabe von oralem Quizartinib zunächst zu einer Standard- Induktionstherapie und dann einer Konsolidierung mit hoch dosiertem Cytarabine (HiDAC), eventuell kombiniert mit allogener Stammzelltherapie, sowie schließlich einer Erhaltungsphase mit Quizartinib oder Placebo das Überleben verlängert. Insgesamt wurden 539 Patienten mit FLT3-ITD+ AML randomisiert und nach dem zuvor beschriebenen Schema mit Quizartinib (n=268) oder Placebo (n=271) behandelt. Die Erhaltungsphase wurde bei Patienten in Remission über bis zu drei Jahre weitergeführt.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Die Therapie mit Quizartinib war assoziiert mit einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verlängerung des Gesamtüberlebens. Dieses betrug im Median im Quizartinib-Arm 31,9 Monate im Vergleich zu 15,1 Monaten unter Placebo. Auch das rezidivfreie Überleben war im Verum-Arm signifikant länger als im Placebo-Arm. Die Therapien in beiden Armen zeigten erhebliche Toxizitäten mit insgesamt 56 Todesfällen, die als Folgen der Therapie eingestuft wurden (Quizartinib 11,3%; PBO 9,7%). Häufigste Todesursache waren Infektionen. Neutropenie vom Grad 3 oder 4 war ebenso wie schwere Verlängerung der QT-Zeit häufiger unter Quizartinib. Ebenso wurden Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen im Quizartinib-Arm mit 20,4% häufiger notwendig als im Placebo-Arm mit 8,6%.