EGFR+ NSCLC mit Osimertinib-Resistenz: Wirksamkeit und Ansprechen von Amivantamab + Lazertinib
Amivantamab, ein EGFR-MET bispezifischer Antikörper, und Lazertinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor der 3. Generation, haben kombiniert sowohl bei therapienaiven als auch bei Osimertinib-rezidivierten Patienten mit EGFR+ nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) Wirksamkeit gezeigt (1). Auf dem ASCO wurden aktuelle Ergebnisse der Kombination bei Osimetinib-rezidivierten Patienten sowie mögliche Biomarker für das Ansprechen präsentiert (2). NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon 19-Deletion oder L858R-Mutation, die unter Osimetinib ohne intervenirende Chemotherapie fortgeschritten waren, wurden in die Kombinationskohorte der laufenden CHRYSALIS-Studie (NCT02609776) aufgenommen. Mit prospektiv gesammelten Tumorbiopsien und ctDNA vor der Behandlung erhielten die Patienten die Kombinationsdosis von 1.050/1.400 mg Amivantamab + 240 mg Lazertinib, um die Sicherheit und Wirksamkeit in der Osimetinib-rezidivierten Population zu beurteilen. Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilt. Osimertinib-Resistenzmutationen oder Amplifikationen in EGFR/MET, die durch Next-Generation-Sequencing (NGS) entweder in der ctDNA oder in der Tumorbiopsie identifiziert wurden (Biomarker-positiv), wurden zur Anreicherung des Ansprechens bewertet. Die immunhistochemische (IHC) Färbung für EGFR- und MET-Expression wurde ebenfalls als potenzieller Biomarker für das Ansprechen untersucht.
Von den 45 Osimertinib-Rezidiv-Patienten hatten 36 Prozent (95%-KI: 22-51) ein bestätigtes Ansprechen (ein komplettes Ansprechen und 15 partielle Ansprechen, PR). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,2 Monaten blieben 20/45 Patienten (44%) in Behandlung. Bei 11/16 Patienten (69%), die weiterhin ansprechen (2,6–9,6+ Monate), wurde die mediane Dauer des Ansprechens nicht erreicht (NR). Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 4,9 Monate (95% KI:3,7–8,3). Insgesamt waren 44/45 Patienten mittels ctDNA und 29/45 durch Tumor-NGS auswertbar. Die genetische Untersuchung identifizierte 17 Biomarker-positive-Patienten, von denen 8 (47%) ansprachen. Von den restlichen 28 Patienten sprachen acht (29%) an. Von diesen 28 Patienten hatten 18 unbekannte Mechanismen der Osimertinib-Resistenz (8 PR) und bei zehn wurden Nicht-EGFR/MET-Resistenzmechanismen identifiziert (keiner sprach an). Das mPFS für die Biomarker-positiven und die übrigen Patienten betrug 6,7 Monate (3,4–NR) bzw. 4,1 Monate (1,4–9,5). Für 20 Patienten stand ausreichend Gewebe zur Verfügung, um IHC-Tests auf EGFR und MET durchzuführen – 9/10 (90%) Patienten mit hohem IHC-Wert (kombinierter EGFR+MET H-Score >400) sprachen auf die Behandlung an, während 1/10 Patienten mit niedrigem IHC-Wert auf die Behandlung ansprachen.
EGFR- und MET-basierte Biomarker
Die Behandlung mit Amivantamab + Lazertinib führte bei 36 Prozent der Chemotherapie-naiven Patienten, die unter Osimertinib fortgeschritten waren, zu einem Ansprechen. Unter diesen Patienten konnte durch genetische EGFR- und MET-basierte Biomarker der Resistenz eine Untergruppe von Patienten identifiziert werden, die mit höherer Wahrscheinlichkeit auf Amivantamab und Lazertinib ansprach, obwohl weitere Patienten ohne identifizierte Resistenzmarker ebenfalls ansprachen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ein IHC-basierter Ansatz könnte die Patienten identifizieren könnte, die am ehesten von der Kombinationstherapie profitieren, hier seien aber zunächst weitere Untersuchungen erforderlich.