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Upadacitinib: Ein neuer JAK-Inhibitor auf dem Weg in die Klinik

Der noch nicht zugelassene, selektive JAK1-Inhibitor Upadacitinib wird gegenwärtig im Rahmen des umfangreichen Phase-III-Studienprogramms SELECT untersucht. Ergebnisse wichtiger Studien dieses Programms wurden im Rahmen des EULAR Kongresses 2018 in Amsterdam vorgestellt.

Die Januskinasen (JAK) spielen eine wichtige Rolle in der intrazellulären Signalübertragung und werden zur Weiterleitung von Signalen diverser Rezeptoren an den Zellkern benötigt. „Januskinasen sind typisch für das Immunsystem, haben aber auch andere Aufgaben. So wird JAK2 für die Produktion von Erythrozyten benötigt“, sagt Dr. Lisa Olson, AbbVie, Vice President of Immunology Research*. Die Inhibition von JAK sei daher zwar ein naheliegendes Ziel in der Therapie entzündlich rheumatischer Erkrankungen gewesen, da man auf diesem Weg in die Signalübertragung proinflammatorischer Zytokine eingreifen könne, man habe jedoch schwere Nebenwirkungen befürchtet. Diese Sorgen bestätigten sich nicht und die ersten JAK-Inhibitoren sind seit einiger Zeit unter anderem in der Indikation rheumatoide Arthritis zugelassen. Sie haben unter anderem den Vorteil, dass sie im Gegensatz zu den therapeutischen Antikörpern oral eingenommen werden.
Allerdings weist Olson darauf hin, dass JAK-Inhibitoren, die auch JAK2 hemmen als Nebenwirkung zu Anämie führen können. Darüber hinaus führen sie, wie alle immunsuppressiven Therapien, zu einem erhöhten Risiko von Infektionen, im Falle der JAK-Inhibitoren besonders zu vermehrtem Auftreten von Herpes Zoster. Olson: „Wir gingen von der Überlegung aus, dass eine selektive Inhibition von JAK1 diese Probleme nicht oder in geringerem Ausmaß verursachen würde.“ Das Ergebnis dieser Bemühungen war der JAK-Inhibitor Upadacitinib, der eine hohe Selektivität für JAK2 aufweist und nun, zwölf Jahre nach Beginn der Forschungen, kurz vor der Zulassung stehen dürfte. Die Phase III Studien sind in einem großen, internationalen Studienprogramm namens SELECT zusammengefasst.

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