19. September 2018

ArzneimittelPROFIL Osimertinib August 2018

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) der ersten und zweiten Generation haben einen signifikanten klinischen Vorteil bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem (EGFRm+) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) gezeigt. Dennoch entwickeln fast alle Patienten Resistenzen, was letztlich zur Progression führt. Osimertinib ist ein selektiver und irreversibler Hemmer der dritten Generation mit einem pharmakologisch unterschiedlichen Profil zu den Erst- und Zweitgenerations-TKI. Der Wirkstoff inhibiert sowohl EGFR mit sensitivierender/aktivierender Mutation als auch EGFR mit der Resistenzmutation T790M, ohne einen relevanten Einfluss auf den Wildtyp zu haben. Dies geht im Vergleich zu anderen EGFR-TKIs (Afatinib, Erlotinib und Gefitinib) mit einem vorteilhafteren Nebenwirkungsprofil einher.
Die Phase-III-Studie FLAURA untersuchte den Einsatz von Osimertinib bei EFGR-mutiertem NSCLC in der Erstlinie. Im direkten Vergleich mit einer Standard-Erstlinientherapie (Erlotinib oder Gefitinib) konnte mit Osimertinib das progressionsfreie Überleben (PFS) um 54% verlängert werden (18,9 vs. 10,2 Monate; HR 0,46, 95% CI 0,37–0,57; p<0,001). Dieser Vorteil war in allen untersuchten Subgruppen, auch bei Patienten mit Hirnmetastasen, sichtbar. Osimertinib zeigte in Phase-I/II-Studien (AURA, AURA Extension, AURA2) auch vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit nachgewiesener Resistenzmutation in der Zweit- und Drittlinie. Die offene Phase-III-Studie AURA3 bei 419 T790M-positiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Progression nach einem Erstlinien-EGFR-TKI untersuchte Osimertinib versus Chemotherapie mit Pemetrexed plus Carboplatin oder Cisplatin. Das mediane PFS entsprach dem der vorhergehenden AURA-Studien und war unter Osimertinib signifikant länger als unter Chemotherapie (10,1 vs. 4,4 Monate; HR 0,3; 95% CI 0,23–0,41; p<0,001). Die Ansprechrate betrug 71% im Osimertinib-Arm im Vergleich zu nur 31% bei Platin-Pemetrexed-Therapie (p<0,001). Auch Patienten mit ZNS-Metastasen profitierten von Osimertinib (PFS 8,5 vs. 4,2 Monate; HR 0,32, 95% CI 0,21–0,49). Somit ist Osimertinib bei fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit Resistenzmutation deutlich effektiver als eine Platin-basierte Chemotherapie. Osimertinib wurde im Juni 2018 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Erstlinientherapie des EGFR-mutierten NSCLC zugelassen. Bereits seit Februar 2016 gilt Osimertinib in Österreich als Standard beim NSCLC mit nachgewiesener EGFR-Resistenzmutation T790M.

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