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Klonale Hämatopoese

Kardiologischer Risikofaktor CHIP/ARCH

Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit, im Blut Klone mutierter Blut- oder Knochenmarkstammzellen zu finden. Diese Form der Hämatopoese erhöht das Risiko für hämatologische Neoplasien, hat aber auch Auswirkungen auf die vaskuläre Sterblichkeit. (CliniCum|innere 02/20)

Ein Charakteristikum maligner hämatologischer Erkrankungen sind Mutationen hämatopoetischer Stammzellen. Klone mutierter blutbildender Zellen können aber auch bei Gesunden gefunden werden. Menschen, die eine solche klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) aufweisen, haben zwar ein komplett normales Blutbild, die genetischen Veränderungen des Zellklons führen aber zu Funktionsveränderungen der entsprechenden Blutzellen. Am häufigsten findet man Mutationen in den Genen DNMT3A, TET2 und ASXL1. Da hämatopoetische Stammzellklone mit genetischen Veränderungen im Alter zunehmen, wird dieser Befund auch als altersabhängige klonale Hämatopoese (ARCH) bezeichnet. Im Jahr 2014 fanden amerikanische Forscher bei einer DNA-Analyse von peripheren Blutzellen, dass nur ein Prozent der Personen unter 50 Jahren eine klonale Hämatopoese aufwiesen, der Prozentsatz bei über 65-Jährigen aber auf zehn Prozent stieg.1

Üblicherweise spricht man erst dann von einer CHIP/ARCH, wenn die variante Allelfrequenz mindestens zwei Prozent beträgt. „Wenn man sensitivere Nachweismethoden verwendet, mit denen auch kleinere Klone detektiert werden können, sieht man, dass die klonale Hämatopoese zum Teil bereits viel früher beginnt“, erklärt Univ.-Prof. Dr. Dominik Wolf, Leiter der Universitätsklinik für Innere Medizin V, Medizinische Universität Innsbruck. Wenig überraschend war, dass Studienteilnehmer mit einer klonalen Hämatopoese ein 13-fach erhöhtes Risiko hatten, an einer AML, CLL, einem myelodysplastischen Syndrom oder einer anderen hämatologischen Neoplasie zu erkranken.

Mehr kardiovaskuläre Ereignisse

CHIP/ARCH ist ein Befund, der auch erhebliche Relevanz für das Überleben hat: Menschen mit klonaler Hämatopoese haben eine signifikant höhere Mortalität als eine vergleichbare Gruppe ohne mutierte Stammzellen. „Die Kurven klaffen auch dann noch weit auseinander, wenn man die krebsassoziierte Sterblichkeit herausrechnet“, so der Experte. Dafür verantwortlich ist vor allem die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität der Betroffenen. Warum das so ist, zeigt das Kalzium-Scoring im Herz-CT: Die klonale Hämatopoese fördert auch Gefäßverkalkungen. Erklärt wird das damit, dass die genetischen Veränderungen in den Blutzellen zu einem entzündlichen Imprinting führen.

„Das heißt, die Zellen dieser Klone sind hyperinflammatorisch“, erläutert Wolf. „Das hat natürlich in einem Gefäßsystem, das schon durch verschiedene Lebensstilfaktoren geschädigt ist, entsprechende Konsequenzen.“ Experimentelle Daten bestätigen die wichtige Rolle, die entzündliche Prozesse in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen spielen: Forscher konnten zeigen, dass TET2-Defizienz im Mausmodell zu einer akzelerierten Atherosklerose führt. Offenbar wird durch die TET2- defizienten Makrophagen eine Achse aktiviert, in deren Verlauf es zu einer erhöhten Sekretion von Interleukin- 1β, einem der wichtigsten proinflammatorischen Zytokine, kommt. Dazu passen auch Überlegungen, die vaskuläre Ereignisrate bei Hochrisikopatienten durch die Gabe von IL-1β-Antikörpern zu senken. Dass eine Entzündungshemmung über diesen Pathway kardioprotektiv sein kann, wurde erstmals in der CANTOS-Studie nachgewiesen, in der die Gabe des monoklonalen Antikörpers Canakinumab das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzierte.2

CHIP/ARCH und TAVI-Mortalität

Auch in der interventionellen Kardiologie gibt es eine Assoziation zwischen CHIP/ARCH und Mortalität: In einer rezenten deutschen Studie wurde die postprozedurale Mortalität von Patienten mit Aortenklappenstenose untersucht, die sich einer Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) unterzogen. Aufgrund des hohen medianen Alters von 83 Jahren waren 33 Prozent der 279 Patienten Träger einer DNMT3A- oder TET2-Mutation mit einer varianten Allelfrequenz von mindestens zwei Prozent. Obwohl sich beide Gruppen hinsichtlich klinischer Parameter, kardiovaskulärer Begleiterkrankungen und inflammatorischer Marker nicht unterschieden, hatten Patienten mit einer klonalen Hämatopoese nach dem Eingriff ein signifikant schlechteres 8-MonatsÜberleben als die Kontrollgruppe ohne CHIP/ARCH (88% vs. 96,1 %; p=0,012).3 Eine klonale Hämatopoese ist also nicht nur wegen der mögliche malignen Transformation zu beachten: Mehrere Indizien sprechen dafür, dass das veränderte Verhalten von Blutzellen wie Monozyten und Granulozyten auch einen Einfluss auf die entzündliche Plaqueprogression und kardiovaskuläre Ereignisraten hat.

Quelle: Vortrag „Der kardiologische Patient im Spannungsfeld von Hämatologie/Onkologie“, 22. Kardiologie-Kongress Innsbruck, 6.3.20

Referenzen:
1 Genovese G et al.: Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1409405
2 Ridker PM et al.: Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1707914
3 Silvia Mas-Peiro et al.: Clonal haematopoiesis in patients with degenerative aortic valve stenosis undergoing transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J 2019; doi: 10.1093/eurheartj/ehz591

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