Phase-1b-Studie mit subkutaner Gabe von Daratumumab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (RRMM)
Daratumumab (DARA), ein CD38-zielgerichteter humaner monoklonaler Antikörper, ist als Monotherapie und in Kombination mit Bortezomib (Proteasom-Inhibitor, PI) oder immunmodulierenden Arzneimitteln (IMiD, Lenalidomid oder Pomalidomid) bei Patienten mit RRMM zugelassen.
DARA wird intravenös (IV) verabreicht und ist bei 46% der Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) assoziiert. Bereits berichtet wurde über Daten von PAVO (NCT02519452), einer offenen, multizentrischen Phase-1b-Studie in RRMM, die zeigt, dass die subkutane (SC) Gabe von DARA mit rekombinanten humanem Hyaluronidase-Enzym (rHuPH20) in einer Mischung (DARA-MD) durch SC-Infusion mit niedrigen IRR-Raten gut toleriert wurde (Usmani SZ, et al. ASH 2016; Abstract 1149). DARA + rHuPH20 zeigten ein Wirksamkeitsprofil, das mit IV DARA übereinstimmte. Nun wurden aktualisierte Daten von einer zusätzlichen Kohorte präsentiert, die DARA in Kombination mit rHuPH20 (DARA SC) erhielt, das durch SC-Injektion verabreicht wurde.
Methoden
RRMM-Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤2 und erhielten ≥2 vorherige Therapien einschließlich PI und IMiD. Zur Bestimmung der empfohlenen SC-Dosis für Teil 2 dieser zweiteiligen Studie wurde DARA-MD über SC-Infusion durch eine Spritzenpumpe von 20 bis 30 Minuten in Teil 1 verabreicht. Den Patienten wurde DARA 1200 mg + rHuPH20 30000 U (in 60 ml) verabreicht oder DARA 1800 mg + rHuPH20 45000 U (in 90 ml) in 28-tägigen Zyklen. Eine Dosis von 1.800 mg wurde für Teil 2 ausgewählt.
In Teil 2 wurde eine konzentrierte Co-Formulierung der ausgewählten Dosis von DARA SC (1800 mg in 15 ml) und rHuPH20 (30000 U) in einer einzelnen, vorgemischten Ampulle in 3 bis 5 Minuten durch manuelle SC-Injektion verabreicht. In beiden Teilen waren die primären Endpunkte Ctrough von DARA bis zum 3. Zyklus und Sicherheit. Sekundäre Endpunkte umfassten die Gesamtansprechrate (ORR), die Rate der vollständigen Reaktion (CR) und die Antwortzeit.
Ergebnisse
Am klinischen Cut-Off vom 30. Juni 2017 wurden 53 Patienten in Teil 1 (DARA-MD 1200 mg, n = 8; DARA-MD 1800 mg, n = 45) und 25 Patienten in Teil 2 eingeschlossen (DARA SC 1800 mg). 0/8 (0%), 12/45 (27%) und 25/25 (100%) Patienten, die DARA-MD 1200 mg, DARA-MD 1800 mg bzw. DARA SC 1800 mg erhalten, bleiben in Behandlung. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2,6 (0,7-12,0), 5,4 (0,7-16,6 +) bzw. 1,4 (0,5-2,3 +) Monate. In Teil 1, 100% und 73% der Patienten beendeten die Behandlung in den DARA-MD 1200 mg und DARA-MD 1800 mg Dosis Kohorten, jeweils aufgrund der fortschreitenden Krankheit (75% und 58%), einer Arzt Entscheidung (0% und 9 %), aufgrund Tod (13% und 2%), Entzug durch Pt (13% und 2%) und aufgrund anderer Gründe (0% und 2%). In Teil 2 mit kürzerer Nachbeobachtungsphase wurde die Behandlung nicht abgebrochen. Ein Patient, der DARA-MD 1200 mg erhielt, starb aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (Aspirationspneumonie) und 2 Patienten, die DARA-MD 1800 mg erhielten, starben aufgrund einer Krankheitsprogression. In der DARA SC 1800 mg-Kohorte traten keine Todesfälle auf. IRRs wurden in 13%, 24% und 4% der Patienten berichtet, die DARA-MD 1200 mg, DARA-MD 1800 mg bzw. DARA SC 1800 mg erhielten. In der DARA-MD-1200-mg-Kohorte trat eine Dyspnoe der Stufe 3 IRR auf. Bei Patienten, die DARA-MD 1800 mg oder DARA SC 1800 mg erhielten, traten keine IRRs Grad 3/4 auf. Die SC-Verabreichung wurde in den DARA-MD 1200 mg, DARA-MD 1800 mg und DARA SC 1800 mg Kohorten gut vertragen, wobei 63%, 29% und 20% der Patienten reversible Erytheme und 50%, 22% und 0% der Patienten zeigten eine reversible Induration an der Infusions-/ Injektionsstelle. Unter den DARA-MD 1200 mg, DARA-MD 1800 mg und DARA SC 1800 mg Kohorten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) bei 100%, 98% bzw. 84% der Patienten auf. 63%, 49% und 32% waren Grad 3 oder 4. Schwerwiegende TEAE traten bei 50%, 31% und 4% der Patienten auf. Kein Patient beendete die Behandlung aufgrund von TEAEs. Ab dem 1. August 2017 betrug in der DARA-MD 1800 mg-Kohorte die ORR 42% und die Raten von ≥VGPR und ≥CR 20% bzw. 7%. In der Kohorte DARA SC 1800 mg wurde eine vorläufige ORR von 42% beobachtet, was eine Bestätigung bei der Nachuntersuchung erfordert.
Schlussfolgerungen
Die SC-Verabreichung von DARA + rHuPH20 wurde gut toleriert, wobei die IRR-Werte in allen Gruppen niedriger als erwartet ausfielen, besonders jedoch in denjenigen, die mit DARA SC 1800 mg über nur 3-5 Minuten behandelt wurden. In geplanten Phase-3-Studien wird DARA SC mit der in Teil 2 angegebenen Dosis verwendet.
Quelle:
Chari A. et al., Subcutaneous Delivery of Daratumumab in Patients (pts) with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Pavo, an Open-Label, Multicenter, Dose Escalation Phase 1b Study