Kausaler Behandlungsansatz bei cystischer Fibrose
Durch symptomatische Therapien konnte die Prognose der cystischen Fibrose (CF) in den vergangenen Jahrzehnten deutlich verbessert werden. Seit Kurzem stehen erstmals Therapien zur Verfügung, die kausal in den Krankheitsprozess eingreifen.
CF (Mukoviszidose) ist eine monogenetische, autosomal rezessive Erkrankung, an der weltweit ca. 70.000 Menschen erkrankt sind. Bei CF liegt eine Trinukleotid-Deletion innerhalb eines Gens auf dem Chromosom 7 vor, das für einen Chlorid-Transporter (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, CFTR) kodiert. Bei Dysfunktion dieses Transporters ist eine Sekretion von Chloridionen nicht mehr möglich. Mangels osmotisch wirksamer Chloridionen werden Sekrete damit viskös und können nicht mehr ungehindert abfließen. In der Literatur werden verschiedene Defekte innerhalb des betroffenen Gens beschrieben, von denen der häufigste das Fehlen der Aminosäure Phenylalanin an Position 508 ist (_F508-Mutation).
Pulmonale Beteiligung
Hauptgrund für Morbidität und Mortalität bei CF ist die Lungenbeteiligung, obwohl es sich um eine systemische Krankheit handelt. „Durch Neugeborenen-Screening, multidisziplinären Therapieansatz und frühe, intensive symptomatische Behandlung hat sich über die letzten Jahrzehnte die Prognose deutlich verbessert, sodass in den meisten Ländern heute die Zahl der erwachsenen CFPatienten jene der von der Erkrankung betroffenen Kinder übersteigt“, sagt Ass.-Prof. Dr. Helmut Ellemunter, Universitätsklinik für Pädiatrie III, Innsbruck. Allerdings ist die Therapie der CF nach wie vor symptomatisch. Sie fokussiert darauf, die funktionellen und strukturellen Folgen der CFTR-Dysfunktion zu minimieren. Dies geschieht unter anderem mit Ernährungs- und Enzymtherapie. Atemphysiotherapie soll in Verbindung mit Bronchodilatatoren, Mukolytika und Antibiotika die Lungenfunktion erhalten. Organbeteiligungen und Organeinschränkungen werden heute frühzeitig behandelt. Diese Maßnahmen verlängern das Leben der CF-Patienten, haben jedoch den Nachteil einer aufwändigen und mühsamen Therapie.
Korrektur des Basisdefektes
Daher besteht großes Interesse an Optionen einer kausalen Behandlung der CF. Ziel des neuen Therapieansatzes ist der Einsatz von Medikamenten, die den für die Erkrankung verantwortlichen Basisdefekt korrigieren. Damit soll eine Verlangsamung der Krankheitsprogression und insbesondere eine Verhinderung der pulmonalen Erkrankung bei frühem Therapiebeginn erreicht werden. Ellemunter: „28 Jahre nach Erstbeschreibung des CFTR-Gens gibt es zwei Medikamente, die für eine kausale Therapie der CF zur Verfügung stehen.“ Der Nachteil dieser Medikamente: Die CFTR-Korrektur muss mutationsspezifisch oder mutationsklassenspezifisch erfolgen.
CFTR-Potentiatoren. Die erste Substanz aus der Klasse der CFTR-Potentiatoren, für die eine Verbesserung der Lungenfunktion bei Patienten mit CF nachgewiesen werden konnte, war Ivacaftor, das bei Patienten mit bestimmten Mutationen eine längere Öffnung des defekten Chlorid- Ionenkanals bewirkt. Im Vergleich zu Placebo führte Ivacaftor zu einer Verbesserung des FEV1, die über 48 Wochen stabil blieb.1 Ellemunter: „In den folgenden Jahren wurde ein anhaltender klinischer Benefit nachgewiesen. Die Zahl der Exazerbationen wurde um 55 Prozent reduziert und günstige Effekte auch auf Steatose und Glukosetoleranz gefunden. Bei sehr frühem Beginn kann eine Stabilisierung der Pankreasfunktion erreicht werden.“ Auf dieser Basis erfolgte 2015 seitens der EMA die Zulassung für Patienten mit einer Reihe spezifischer Mutationen. Mit Ivacaftor können, so Ellemunter 35 bis 40 Prozent der normalen CFTR-Aktivität erreicht werden. Eine Verbesserung der CFTR-Funktion wäre wünschenswert. Mehrere Substanzen befinden sich in klinischen Studien.
CFTR-Korrektoren. Die Behandlung von Patienten mit einer F508del-Mutation im CFTR-Gen ist seit Kurzem mit Lumacaftor, einem Wirkstoff aus der Gruppe der CFTRKorrektoren, möglich. Die Wirkung beruht auf dem erhöhten Transport des Chlorid-Transporters CFTR an die Zelloberfläche. Lumacaftor wird in Kombination mit Ivacaftor eingesetzt. Für die Kombination Lumacaftor/Ivacaftor wurde gegenüber Placebo ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Lungenfunktion gesehen, der jedoch deutlich geringer ausfällt als der bei geeigneten Patienten mit Ivacaftor erreichte.2 Allerdings führt die Therapie zu einer deutlichen Reduktion der Exazerbationen.3 Ellemunter: „Diese Kombination ist ein erster Schritt, aber wir benötigen bessere Optionen für diese Patienten. Beispielsweise wird ein neuer Korrektor namens Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor getestet. Kombinationen mehrerer Compounds und weitere Korrektoren sind in Diskussion. Ein CFTR-Amplifier hat die Phase I erfolgreich durchlaufen. Substanzen, die unabhängig von der Mutation wirken, wären wünschenswert.“ Versuche mit der „Genschere“ CRISPR/Cas9 befinden sich im präklinischen Stadium.
Referenzen:
1 Ramsey BW et al.: A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365(18):1663–72;
2 Wainwright CE et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015; 373(3):220–31;
3 Konstan MW et al.: Assessment of safety and efficacy of long-term treatment with combination lumacaftor and ivacaftor therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation (PROGRESS): a phase 3, extension study. Lancet Respir Med 2017; 5(2):107–18
Wissenschaftliche Vorträge im Rahmen der 41. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Pneumologie (ÖGP) und der Österreichischen Gesellschaft für Thorax- und Herzchirurgie, Innsbruck, 5.–7.10.17