Graft versus host – Ibrutinib nach Therapieversagen
Die chronische GvHR tritt nach mindestens 100 Tagen nach einer Transplantation auf. Sie kann sich aus einer akuten GvHD entwickeln oder ohne vorangehende Symptome entstehen. Zur Behandlung einer GvHR wird Kortison in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewandt. Bei einem Therapieversagen gibt es derzeit keine Empfehlungen für die weitere Behandlung. Da sowohl B- als auch T-Zellen an der Pathophysiologie der Erkrankung beteiligt sind, hat sich der Einsatz von Tyrosinkinase-Hemmern (TKI) in präklinischen Untersuchungen als erfolgreich erwiesen.
Ibrutinib (ibr) ist ein oral einzunehmender TKI, der die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und die Inteleukin-2 induzierte T-Zell-Kinase (ITK) hemmt.
Methoden
Die multizentrische offene Phase-II-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib bei 42 Patienten mit aktiver GvHR (cGvHR) nach Theraphieversagen. Die Tagesdosis betrug 420mg und wurde bis zur Krankheitsprogression oder akuter Toxizität fortgeführt. Die mediane Studiendauer betrug 13.9 Monate.
Ein Drittel der responders zeigt Komplettansprechen
Der primäre Endpunkt der Studie, das Gesamtansprechen (ORR) liegt bei 67% wovon rund ein Drittel der Patienten ein Komplettansprechen (CR 21%) zeigen (nach median zwei Vorbehandlungen). Bei 71% der Patienten mit Ansprechen wurde die Wirkung über 20 Wochen aufrechterhalten. Bei 79% der Patienten zeigte sich der Effekt bereits bei der ersten Nachuntersuchung. Die mediane Steroiddosis konnte von 0.29 mg/kg/d auf 0.12 mg/kg/d in der 49. Woche gesenkt werden.
Insgesamt erhielten 62% der Patienten unter Ibrutinin eine Steroidgabe von weniger als 0.15 mg/kg/d. Bei fünf Patienten konnte die Steroidbehandlung sogar abgebrochen werden.
Eine Verbesserung GvHD-induzierter Symptome an Haut, Mund und gastrointestinalen System konnte bei 90% der Patienten registriert werden. Bei 25 Patienten mit mehr als zwei beteiligten Organen zeigten 20 (80%) ein Verbesserung an mindestens zwei.
Unter Therapieansprachen zeigte sich eine Verbesserung des Lee cGVHD symptom scores um 43% (nach sechs Monaten) und 61%insgesamt, verglichen mit Patienten die nicht auf die Therapie ansprachen (11% insgesamt und nach sechs Monaten).
Ein ex-vivo IgE Stimulations-assay zeigt eine ITK induzierte Aktivierung von PLCy1-Z783 in CD4-Zellen. Unter Ibr zeigt sich auch ein konstanter Abfall von mit Entzündung-, Fibrose- und cGvHD- assoziierten Biomarkern.
Vergleichbare Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen äußerten sich als Fatigue, Diarrhoe, Muskelspasmen, Nausea und Hämatom. Zu schweren Nebenwirkungen kam es bei 52% der Patienten. Das Sicherheitsprofil ist damit dem von B-Zell-Erkrankungen und Patienten mit cGvHD unter Steroidtherapie vergleichbar. Weitere Studien mit ibr als Frontline-Therapie in dieser Hochrisiko-Gruppe sind geplant.
Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of frontline corticosteroids: results of a multicenter open-label phase 2 study, abstract S492, oral presentation