Aktuelles zur medikamentösen Therapie des Prostatakarzinoms

Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes und in gewisser Weise einzigartig, weil sein Wachstum hauptsächlich vom androgenen Signalweg abhängt. Diese Abhängigkeit wurde vor über 70 Jahren erkannt und in Form der Androgendeprivation (ADT) als Standardtherapie eines metastasierten Prostatakarzinoms bis heute genutzt. Allerdings ist die ADT nicht kurativ, und nach einiger Zeit kommt es zur Progression, obwohl der Testosteronspiegel sich im Kastrationsbereich befindet. Bis vor Kurzem wurden für dieses Stadium Begriffe wie „androgenunabhängig“ oder „hormonrefraktär“ verwendet. Sinngemäß konzentrierten sich Forschung und therapeutische Bemühungen auch mehr in Richtung Chemotherapie.
Heute sprechen wir von einem „kastrationsresistenten“ Prostatakarzinom (CRPC), weil erkannt wurde, dass selbst in dieser Situation das Wachstum der Zellen von unterschiedlichen Signalwegen des Androgenrezeptors (AR) abhängig bleibt – eine Erkenntnis, die zur Entwicklung einer ganzen Reihe von neuen, hochwirksamen und gut verträglichen Medikamenten geführt hat.

Mechanismus des Androgenrezeptors

Um die Wirkweise dieser Medikamente zu verstehen, lohnt sich ein kurzer Blick auf den Signalweg des AR. Der AR ist im ungebundenen Zustand eine inaktive und relativ instabile Proteinstruktur, die diffus im Zytoplasma der Prostatazelle verteilt ist. Seine Struktur umfasst vier wichtige Regionen:
Die Liganden-bindende Domäne (LBD) ist quasi die Andockstelle für Testosteron und Dihydrotestosteron DHT. Die „Hinge“-Region ist verantwortlich für die Translokation in den Zellkern.
Die DNA-bindende Domäne (DBD) ermöglicht das Andocken am androgen-responsiven Element des Zellkerns, und die N-terminale Domäne (NTD) ist für die transkriptorische Aktivität verantwortlich. Erst die Bindung des natürlichen Liganden Testosteron bzw. seines aktiveren Metaboliten DHT an die LBD aktiviert den AR, wodurch es zu einer Phosphorylierung und Dimerisierung des AR, einer Verschiebung des AR-Komplexes in den Zellkern (Translokation) sowie zur Bindung des AR-Komplexes an die DNA des Zellkerns kommt, was seine transkriptorische Aktivität ermöglicht. Ausgehend von diesem Mechanismus eröffnen sich nun zwei grundsätzliche Methoden, wie der AR blockiert werden kann.