Nierenzellkarzinom: Innovationen und individualisiertes Immuntherapie-Regime

Maßgeschneiderte Kombination von Nivolumab (Nivo) und Ipilimumab (Ipi)

Frühere Studien zeigten bei fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (RCC)-Patienten mit mindestens einer Vortherapie ein Gesamtansprechen (ORR) auf Nivo von 25 Prozent. Die Kombination von Nivo mit Ipi erzielte dagegen bei nicht vorbehandelten Patienten ein ORR von 42 Prozent. Jedoch stiegen die Grad-3/4-Nebenwirkungen mit der Kombination auf 46 gegenüber 19 Prozent mit Nivo alleine.

Nun untersuchte die Phase-II-Studie TITAN-RCC (EudraCT: 2016-002307-26), ob ein Beginn der Therapie mit Nivo allein, gefolgt von Nivo/Ipi als „Boost“, das Ansprechen verbessert.¹ Alle Patienten erhielten in der ersten oder zweiten Linie zunächst nur Nivo. Bei progredienter Krankheit (PD) schon nach acht Wochen oder bei stabiler Krankheit (SD) oder PD nach 16 Wochen erhielten sie zwei bis vier Zyklen von Nivo/Ipi. Bei Ansprechen auf Nivo – partiell (PR) oder vollständig (CR) – wurden die Nivo/Ipi-Boosts nur im Falle der Progression nach Nivo-Erhaltungstherapie gegeben.

In der Erstlinie verbesserte das Boosten das ORR von 28,7 auf 37 Prozent; von 47 Patienten ergab sich bei 14 (29,8%) eine Verbesserung des Ansprechens, darunter waren sechs Patienten (12,8%) mit PR. In der Zweitlinie stieg durch das Boosten das ORR von 18,2 auf 28,3 Prozent; 38,6 Prozent (22/57) verbesserten sich, darunter 10,5 Prozent (6/57) mit CR/PR.
Es zeigt sich also ein verbessertes Ansprechen durch die Boosts. Durch das hier studierte Regime werden die unter Nivo/Ipi vermehrt auftretenden Nebenwirkungen hintangehalten. Weitere Studien sind unterwegs.

Telaglenastat (Tela) und Everolimus (Eve)

Ein Kennzeichen des RCC ist der veränderte Metabolismus von Glukose und Glutamin (Gln). Wachstumsfaktoren induzieren die abnormale Glukose-Verwertung; dies kann durch Inhibitoren der Signaltransduktion wie Eve blockiert werden. Die Überexpression der Glutaminase treibt die Proliferation des RCC; diese kann durch Inhibitoren wie Tela gehemmt werden.

Tela zeigte bereits als Monotherapie in einer klinischen Phase-I-Studie bei RCC vielversprechende Aktivität. Nun wurde in der Phase-II-Studie ENTRATA (NCT03163667) die Kombination Tela/Eve mit Placebo/Eve bei fortgeschrittenem/metastasiertem RCC von stark vortherapierten Patienten verglichen.² Die Studie zeigte eine Verdopplung des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit der Kombination (3,8 Monate) gegenüber Eve (1,9 Monate; HR 0,64; p=0,079) bei guter Verträglichkeit. Weitere Studien sind in Aussicht gestellt.

Erste Studie eines Inhibitors des Hypoxie-induzierten Faktors (HIF)-2a

Der Transkriptionsfaktor HIF-2-alpha ist ein onkogener Treiber des RCC. Der Inhibitor PT2977 verhindert seine Heterodimerisierung mit HIF-1-beta und zeigte eine Tumorregression in Maus-Xenograftmodellen.
Die erste Phase-I/II-Studie (NCT02974738) bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC zeigte gute Verträglichkeit von PT2977.³ Die bekannten HIF2-alpha-on-target-Effekte Anämie und Hypoxie zeigten sich als häufigste Grad-3-Nebenwirkungen. 78 Prozent der Patienten hatten einen klinischen Vorteil: 24 Prozent mit PR (13/55), 54 Prozent (30/55) mit SD. Eine Phase-III-Studie ist geplant.

 Referenzen
1 Grimm MO et al. Ann Oncol 30: Suppl5; https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.051
2 Motzer RJ et al. Ann Oncol 30: Suppl5; https://doi.org/10.1093/annonc/mdz394.048
3 Jonasch E et al. Ann Oncol 30: Suppl5; https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.010

Quelle
5th Michael J. Marberger Annual Meeting: Frontiers in Urologic Oncology