AACR 2019: Neuer Ansatz für unfitte Patienten mit Ösophaguskarzinom
Das genetisch modifizierte onkolytische Adenovirus Telomelysin (OBP-301) erwies sich in Kombination mit Strahlentherapie bei Patienten mit Ösophaguskarzinom, die nicht für die Standardtherapie geeignet waren, als sicher und wirksam. Dies wurde auf der AACR-Jahrestagung in Atlanta präsentiert.
Das onkolytische Adenovirus Telomelysin (OBP-301) ist ein abgeschwächtes Virus vom Typ 5, das den Promotor der humanen Telomerase-Reverse Transkriptase (hTERT) zur Regulierung der Virusreplikation enthält. Die Infektion mit OBP-301 kann bei einer Vielzahl von malignen Zellen zur Lyse führen.
„Die meisten Standardtherapiestrategien für Speiseröhrenkrebs wie Operationen und Radiochemotherapie sind relativ invasiv und können bei bestimmten Patienten nicht angewendet werden. Dazu gehören ältere Personen und Personen mit Komorbiditäten“, so Erstautor Dr. Toshiyoshi Fujiwara, Leiter der Abteilung für gastroenterologische Chirurgie an der Okayama University of Medicine. „Unsere Kombination ist weniger invasiv und liefert äußerst ermutigende Ergebnisse.”
Viele Krebszellen überexprimieren das Enzym Telomerase, was zu erhöhter Replikation und Proliferation befähigt. OBP-301 ist ein modifiziertes Virus, das sich selektiv in Telomerase-positiven Zellen repliziert. Die Viren können sich daher in Krebszellen anreichern und zur Lyse bringen. Da OBP-301 auch die DNA-Reparatur hemmen kann, spekulierten Fujiwara und sein Team auf Synergie-Effekte mit zusätzlicher Radiotherapie.
85 Prozent Gesamtansprechen
In die offene Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie wurden 13 Patienten mit histologisch bestätigtem Speiseröhrenkrebs aufgenommen, die sich als ungeeignet für eine Standardtherapie – also Operation oder eine Chemotherapie – erwiesen hatten. Alle Patienten litten an Komorbiditäten wie Lungenerkrankungen, Herz-Kreislauf- oder Leberfunktionsstörungen. Das Durchschnittsalter lag bei 80 Jahren.
Die Patienten erhielten über ein flexibles Endoskop über mehrere Wochen hinweg an den Tagen 1, 18 und 32 intratumorale Injektionen von OBP-301. Begleitend wurde eine Strahlentherapie mit bis zu 60 Gray durchgeführt, beginnend am Tag 4 über sechs Wochen. Die primären und sekundären Endpunkte waren dosislimitierende Toxizitäten und objektive Ansprechraten (ORR). Die Patienten wurden auch auf die Virusverteilung und Abgabe in die Körperflüssigkeiten überwacht.
In der gesamten Kohorte wurde eine ORR von 85 Prozent bestimmt, wobei acht Patienten ein vollständiges und drei partielles Ansprechen erreichten. Die klinische Komplettremissionsrate, definiert als endoskopisch und pathologisch bestätigtes vollständiges Verschwinden des Tumors im Ösophagus, betrug 83 Prozent für Patienten im Stadium I bzw. 60 Prozent im Stadium II/III. Biopsien, die nach der Behandlung vorgenommen worden waren, waren bei allen Patienten frei von lebensfähigen Krebszellen. Die histopathologische Untersuchung von Biopsien nach der Therapie der Patienten ergab eine Infiltration von CD8-positiven T-Zellen. Häufige Toxizitäten waren Fieber, Ösophagitis, Pneumonitis, Verstopfung und gastroösophagealer Reflux. Alle Patienten entwickelten eine vorübergehende und selbstlimitierende Lymphopenie. Es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten.
„Unsere kombinatorische Therapie war nicht nur sicher, sondern führte bei den meisten Patienten zur vollständigen Remission von Tumoren der Speiseröhre“, sagte Fujiwara. „Diese vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass für Patienten mit Ösophaguskarzinom, die keine Standardtherapien für ihre Krankheit erhalten können, bald eine weitere Behandlungsoption verfügbar sein wird.“ Zu den Einschränkungen der Studie zählt er die geringe Zahl der Probanden in der Studie.
Fazit
Mehrere Durchgänge der endoskopischen OBP-301-Injektion mit Strahlentherapie boten eindeutigen klinischen Nutzen bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs, insbesondere bei Patienten, die für eine Standardtherapie nicht geeignet waren.
Referenz
Fujiwara T et al., Phase I dose-escalation study of endoscopic intratumoral injection of OBP-301 (telomelysin) with radiotherapy in esophageal cancer patients unfit for standard treatments; Abstract CT185