Kombination M6620 mit Veliparib und Cisplatin
Die am diesjährigen ASCO präsentierte Studie von O´Sullivan Coyne GH. et al. evaluierte, ob Veliperab in Kombination mit M6620 die DNA-Reparatur beeinträchtigt.
Hintergrund
ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related) ist eine Proteinkinase, die durch homologe Rekombination (HR) zentral an der Messung von DNA-Schäden und der DNA-Reparatur beteiligt ist. Die aktivierte Phosphorylierungskaskade endet mit einem Zellzyklus-Arrest, wodurch Zeit für die Reparatur von DNA-Schäden (DDR) gewonnen wird. M6620 ist ein ATR-Hemmer mit Anti-Tumor-Aktivität.
Veliparib (ABT-888) ist ein PARP-Inhibitor (Poly-ADP-Ribose-Polymerase), der verhindert, dass Krebszellen einen durch Zytostatika induzierten DNA-Schaden reparieren. Bei Patienten mit BRCA-Mutation besteht die klinische Evidenz der Anti-Tumor-Aktivität in Kombination mit Cisplatin.
Methoden
Es handelte sich um eine open-label, Phase-I-Studie der Kombination M6620 mit Veliparib und Cisplatin im 3+3 Design bei einem 21-Tage-Zyklus. Cisplatin wurde in der Dosis 40mg/m² intravenös (IV) an Tag 1 [Tag 8 hinzugefügt von Dosislevel (DL)3]; M6620 (M) IV und an den Tagen 2 und 9 verabreicht, Veliparib (V) wurde oral zweimal täglich an den Tagen 1-3 und 8-10 verabreicht.
Ergebnisse
23 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, 22 in die Auswertung miteinbezogen. 3 der 22 Patienten zeigten partielle Ansprechraten (PR), anhaltend für > vier Zyklen (Bereich 4-15). Unter den Studienteilnehmern befand sich eine Patientin mit BRCA-Wildtyp-Ovarialkarzinom (DL3), ein Patient mit Ösophaguskarzinom/biallelischen Verlust von ATM (DL4) und ein Patient mit NSCL-Karzinom/ATM-Mutation (DL5). Alle Patienten verblieben über den Untersuchungszeitraum in der Studie.
12 der 22 Patienten wiesen einen stabilen Erkrankungslevel auf. Die durchschnittliche Studienzeit betrug fünf Zyklen (Bereich 3-10). Bei DL3+4 erweitert für dosislimitierende Toxizität traten bei einem Patienten (4 %) eine Hypophosphatämie Grad IV und eine Thrombozytopenie auf. Andere Adverse Events waren Thrombozytopenien Grad III bei sechs Patienten (27 %), Leukopenien bei fünf Patienten (22 %) und Lymphopenien bei vier Patienten (18 %). Die maximal tolerierte Dosierung (MTD) wurde innerhalb der Kombinationstherapie nicht erreicht.
Schlussfolgerungen
Die untersuchte Kombinationstherapie ist sicher und zeigt Antitumor-Aktivität bei HR-beeinträchtigten Tumoren.
O´Sullivan Coyne GH. et al.: J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 2549) – 2018 ASCO Annual Meeting
ASCO Annual Meeting 2018