ALK-positives NSCLC

Ceritinib, das bisher nach Versagen von Crizotinib eingesetzt wurde, erwies sich in der Phase-III-Studie ASCEND 4 in der Erstlinie gegenüber einer Chemotherapie mit Platin/Pemetrexed als überlegen (Soria JC et al., Lancet Oncol 2017). Das mediane PFS war mit 16,6 versus 8,1 Monaten mehr als verdoppelt (HR 0,55, p<0,001). Fast 78 Prozent aller Patienten entwickeln mit Ceritinib Nebenwirkungen, häufig im gastrointestinalen Bereich (Übelkeit, Diarrhoe). Abendliche Einnahme und Supportivtherapien können die Begleiterscheinungen mildern.

In der Phase-I-Studie ASCEND 8 wurden niedrigere Dosierungen (450 bzw. 600mg) eingenommen mit einer fettarmen Mahlzeit mit der Nüchterneinnahme der Standarddosierung von 750mg verglichen (Cho B et al., J Thorac Oncol 2017). Die Ansprechrate lag bei therapienaiven Patienten mit 78 Prozent in der 450mg-Gruppe höher als in der Standardtherapie-Gruppe (70%). Die Krankheitskontrollrate lag über 90 Prozent. Auch der PFS-Medianwert lag mit 17,6 Monaten fast sechs Monate höher als in der Gruppe, die die bisher übliche Dosierung erhielt. Therapieabbrüche, Dosisreduktionen und -unterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen waren in der 450mg-Gruppe seltener als in den höheren Dosisgruppen. 450mg Ceritinib kombiniert mit einer fettarmen Mahlzeit könnte aufgrund der vergleichbaren Wirksamkeit und besseren Verträglichkeit ein neues Behandlungsregime darstellen.

In der Phase-III-Studie ALEX wurde Alectinib in der Erstlinie versus Crizotinib geprüft (Peters S et al., NEJM 2017). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt einer signifikanten PFS-Verlängerung (Medianwert nicht erreicht vs. 11,1 Monate in der Prüfärzteauswertung, HR 0,47, p<0,0001). 

ZNS-Metastasierung

Eine besondere Herausforderung in der Therapie von ALK-positiven Patienten ist die Hirnmetastasierung. Rund ein Drittel weist bereits bei Diagnosestellung ZNS-Metastasen auf und das ZNS ist unter Crizotinib in der Hälfte aller Fälle der erste Ort der Progression. Der Zweitgenerations-ALK-Inhibitor Alectinib erwies sich in Phase-II-Studien als gut ZNS-wirksam (intrakranielle ORR 64%).

Von besonderem Interesse ist die Auswertung der Subgruppen mit bzw. ohne ZNS-Metastasen zur Baseline der ALEX-Studie (Gadgeel S et al., ESMO 2017, Abstract 1298O_PR). In beiden Gruppen wurde das mediane PFS mit Alectinib nicht erreicht, während es mit Crizotinib 7,4 bzw. 14,8 Monate betrug (HR 0,40 bzw. 0,51). Ein ähnlicher Vorteil für Alectinib wurde auch bei Patienten, die zuvor eine Radiotherapie erhalten hatten, beobachtet.

Die intrakranielle Ansprechrate lag bei zuvor bestrahlten Patienten mit Alectinib bei fast 86 Prozent im Vergleich zu 71 Prozent mit Crizotinib, in der nicht vorbestrahlten Gruppe war der Unterschied noch deutlicher mit fast 79 versus 40 Prozent. Aus der ALEX-Studie geht auch hervor, dass Alectinib die Entstehung von ZNS-Metastasen verzögern kann (HR 0,14). Auf Basis dieser Daten gilt Alectinib als neuer Standard in der Erstlinie.

Next-Generation-TKI bei Resistenz

On-target-Mutationen – Punktmutationen in der Kinasedomäne oder Amplifikationen des ALK-Gens – oder Aktivierung von Bypass-Signalwegen können Resistenz auslösen. Einen Ausweg bieten Drittgenerations-ALK-Inhibitoren, die in Studien geprüft werden.

Am weitesten fortgeschritten ist die klinische Entwicklung von Brigatinib. In der ALTA-Studie wurde der TKI in der Zweitlinie nach Versagen von Crizotinib in zwei Dosierungen untersucht. In einem Update wurden eine Ansprechrate von 55 Prozent und ein PFS von 15,6 Monaten für die 180mg-Dosierung berichtet (Ahn M-J et al., WCLC 2017, Abstract OA 05.05). Brigatinib wirkt bei einigen Punktmutationen, die Resistenz gegen Erst- bzw. Zweitgenerations-TKI vermitteln.

Lorlatinib ist der TKI mit dem breitesten Wirkspektrum. In die noch laufende Phase-II-Studie (NCT01970865) wurden sowohl therapienaive als auch multipel vorbehandelte Patienten eingeschlossen (Felip E et al., ESMO 2017, Abstract 1343P; Shaw A et al., Lancet Oncol 2017). Bei therapienaiven betrug die Ansprechrate 90 Prozent und die Substanz war auch nach Vortherapien mit Crizotinib gefolgt von Alectinib, Brigatinib oder Ceritinib wirksam (ORR 38%, intrakranielle ORR 47%).

Ensartinib erfasst neben ALK sieben weitere Kinasen, darunter MET und ROS1. Nach Crizotinib-Versagen wurde eine Ansprechrate von 72 Prozent und nach mehr als einer Vortherapie eine von 23 Prozent berichtet.

Alle drei TKI drängen in die Erstlinie. Entsprechende Studien laufen bereits: ALTA 1L, CROWN und exalt3. Mit Ensartinib in der Erstlinie wurden erste Daten beim WCLC vorgestellt (ORR 80%, medianes PFS 23,8 Monate, Wakelee H et al., WCLC 2017, Abstract MA 07.02).