Response- oder risikoadaptiert beim Multiplen Myelom?

Die Definitionen von kompletter oder stringenter kompletter Remission haben zwar prognostische Relevanz, sind aber willkürliche Festlegungen und „spiegeln keine tiefere biologische Wahrheit wider“, schränkt Zojer gleich zu Beginn ein. Auch wenn immer wieder suggeriert werde, dass MRD-Negativität einer Heilung gleichkomme – de facto markiere sie lediglich die derzeitige Nachweisgrenze der jeweils verwendeten Methode.

So erfassen einzelne Knochenmarksamples nur einen Bruchteil des systemischen Geschehens. Und auch die Labornachweise stoßen an ihre Grenzen – so liegt die Sensitivität der multiparametrischen Durchflusszytometrie bei etwa 1:10⁶, molekulargenetische Verfahren wie das Next Generation Sequencing (NGS) erreichen sogar 1:10⁷. Noch sensitivere Verfahren wie die Liquid Biopsy oder massenspektrometrische Nachweise sind derzeit noch in Entwicklung, könnten aber künftig ein vollständigeres Bild der Krankheitslast abbilden.

MRD als Entscheidungshilfe? Zwei zentrale Fragen

Die zentrale klinische Frage lautet nun, ob der MRD-Status als Grundlage für Therapieentscheidungen beim Multiplen Myelom genutzt werden kann. Hierbei stehen zwei Szenarien im Raum:  

1. Sollte bei persistierender MRD-Positivität die Therapie intensiviert werden?
2. Sollte bei früher MRD-Negativität die Therapie deeskaliert werden?  

MRD in der Praxis: Intensivieren ja

Für die erste Frage gibt es inzwischen ausreichende Evidenz, so Zojer. So kann eine Konsolidierungstherapie bei MRD-Positivität die Remissionstiefe deutlich verbessern – speziell im Hochrisikosetting.

Daten zeigen, dass Patienten mit schlechter Prognose (z.B. R-ISS III), die unter einer Behandlung MRD-negativ werden, ein vergleichbares PFS aufweisen wie Patienten mit Standardrisiko. „Umgekehrt trennten sich die Kurven bei fortbestehender MRD-Positivität deutlich – und Hochrisikopatienten rezidivieren früher.“

Auch zytogenetische Hochrisiko-Patienten können heute die MRD-Negativität mit modernen Quadruplet-Therapien erreichen. So zeigte etwa die IsKia-Studie, dass selbst bei Vorliegen von zwei Hochrisikofaktoren noch 80 Prozent der Patienten eine MRD-Negativität erreichten.

Deeskalation? Datenlage derzeit noch limitiert

Mit Vorsicht zu genießen sei allerdings die Deeskalation bei MRD-Negativität, so Zojer. „Die bisherige Datenlage deutet nicht eindeutig darauf hin, dass MRD-negative Patienten auf eine Erhaltungstherapie verzichten können. Im Gegenteil: Auch nach erfolgreicher autologer Transplantation und Konsolidierung profitieren sie von einer Lenalidomid- oder Daratumumab-Erhaltungstherapie.“ Randomisierte Studien zur Deeskalation sind allerdings bereits im Gange (siehe Infokasten).

Ein weiteres Problem: MRD-negative Patienten können wieder MRD-positiv werden („MRD-Resurgence“). Dieses Phänomen tritt bevorzugt bei Hochrisikopatienten auf. Zunehmend etabliert sich daher das Konzept der „sustained MRD negativity“, die eine stabile MRD-Negativität über einen Zeitraum von 12 oder 18 Monaten verlangt. „Die PERSEUS-Studie zeigte, dass dieser Zustand mit modernen Therapien erreicht werden kann – auch bei Patienten mit ungünstiger Zytogenetik.“

Risikoadaptierte therapeutische Strategien

Die Hochrisikodefinition beim Multiplen Myelom wurde kürzlich im IMF-IMWG-Konsensus 2024 aktualisiert, erinnert Priv.-Doz. Dr. Normann Steiner, PhD, Medizinische Universität Innsbruck.

Ein Patient gilt nun als Hochrisikopatient, wenn mindestens einer der folgenden molekularen oder zytogenetischen Marker vorliegen:  

• Deletion 17p oder TP53-Mutation
• 1q-Gain oder Amplifikation
• Translokationen: t(4;14), t(14;16), t(14;20)
• Deletion 1p
• Erhöhtes Beta-2-Mikroglobulin bei normaler Nierenfunktion

Je nach Anzahl und Kombination der Merkmale teilt man Patienten ins Standard-, Hoch- oder Ultrahochrisiko ein.

Auf deren Basis ergeben sich unterschiedliche Therapieansätze, die durch mehrere große randomisierte Studien untermauert sind, z.B.

• PERSEUS (Phase III) zeigte, dass besonders Standardrisikopatienten hohe PFS-Raten mit DARA-VRd hatten.
• GMMG-CONCEPT (Phase II) dokumentierte, dass auch Hochrisikopatienten von Isa-KRd profitierten, auch in der Transplant-ungeeigneten Kohorte.
• IsKia/MASTER (IsKia: Phase III, MASTER: Phase II) Kombinationen wie Isa-KRd oder DARA-KRd führen zu hohen MRD-Negativitätsraten – selbst bei Hochrisikopatienten.
• IKEMA (Phase III) bestätigte den Nutzen von Isa-KRd im rezidivierten Setting, sowohl im Standard- als auch im Hochrisiko (insbesondere mit 1q-Amplifikation profitierten). Ausgenommen sind Ultra-High-Risk-Patienten.