Update zu neuen Antikörpern für die Alzheimer-Therapie
Mit Donanemab und Lecanemab sind in den USA bereits zwei gegen Amyloid gerichtete monoklonale Antikörper für die Therapie des Morbus Alzheimer zugelassen. In der EU wurde die Zulassung für Donanemab kürzlich abgelehnt. Für Lecanemab erteilte die EU-Kommission am 15. April die Zulassung.
Lecanemab ist ein monoklonaler Antikörper gegen Beta-Amyloid, reduziert die Amyloid-Last im Gehirn und verlangsamte in der Zulassungsstudie CLARITY AD bei Alzheimer-Erkrankung den kognitiven Abbau, gemessen mit dem Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) Score.
Nach 18 Monaten Behandlungsdauer hatte Lecanemab die Abnahme des Scores um 27 % verlangsamt. Das Amyloid PET zeigte eine Reduktion der Amyloid-Last um knapp 60 %.1
Donanemab ist ebenfalls ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Beta-Amyloid. Seine FDA-Zulassung beruht auf der Studie TRAILBLAZER ALZ-2, in der Donanemab das Abfallen des CDR-SB über 76 Wochen um 29 % reduzierte. Der kognitive Abbau gemessen mit der Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) wurde in der selben Zeit um 22 % verlangsamt. Die Amyloid-Last ging unter Donanemab in 76 Wochen um mehr als 80 % zurück.2
Nebenwirkung ARIA kann den Einsatz limitieren
Im Umgang mit beiden Antikörpern bestehen gewisse Sicherheitsbedenken. So wird in Europa der einfache Zugang zur MRT eine Voraussetzung für die Verschreibung von Lecanemab sein. Die Verschreibung soll im Rahmen kontrollierter Zugangsprogramme erfolgen und in einem Register dokumentiert werden. Der Grund heißt ARIA (Amyloid Related Imaging Abnormalities).
Diese entstehen, wenn es aufgrund des Amyloid-Abbaus zu einem Austreten von Flüssigkeit aus den Gefäßen in das Parenchym (ARIA-E) oder von Blut in Subarachnoidal-Räume (ARIA-H) kommt. Dieses Risiko müsse gegen den Benefit der Therapie aufgewogen werden, so Prof. Priv.-Doz. Dr. Elisabeth Stögmann von der Wiener Universitätsklinik für Neurologie. Risikofaktoren für ARIA sind bekannt, wobei der APOE4-Status den wichtigsten Einfluss hat, wie Daten zu Lecanemab zeigen. Des Weiteren erhöhen beispielsweise arterielle Hypertonie und eine hohe Amyloidlast das Risiko.
Zulassungshemmnisse in Europa trotz vielversprechender Studiendaten
In Europa werden homozygote APOE4-Träger keine Behandlung mit Lecanemab erhalten dürfen.3 Für Donanemab wurde im TRAILBLAZER-Studienprogramm ein alternatives Dosierschema untersucht, mit dem sich die Inzidenz von ARIA-E von 24 auf 14 % reduzieren lässt, wovon homozygote APOE4-Träger am deutlichsten profitierten.
Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat allerdings Ende März die Zulassung von Donanemab mit Hinweis auf ein ungünstiges Nutzen-Risikoprofil abgelehnt. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) äußerte in einer Pressemeldung ihr Unverständnis angesichts dieser Entscheidung und weist darauf hin, dass beispielsweise in der Onkologie deutlich höhere Therapierisiken akzeptiert würden. Letztlich werde so auch die europäische Alzheimer-Forschung geschwächt, wenn in anderen Ländern verfügbare Medikamente in Europa nicht eingesetzt werden dürfen.
Biomarkern mehr Bedeutung beigemessen
Das Konzept der klinischen Relevanz befindet sich in Diskussion. Biomarker sind im derzeitigen Konzept der Meaningfulness nicht einbezogen. Es gibt auch keine Goldstandards für einen relevanten Therapieerfolg. Nach Expertenmeinung soll eine Therapie zugelassen werden, wenn sie bei akzeptabler Verträglichkeit eine relevante Reduktion der Amyloidlast ermöglicht. Es wird angenommen, dass ein früher Therapiebeginn Vorteile bringt, da die klinischen Effekte den Biomarkern zeitversetzt folgen. Die Zukunft könnte also einer Biomarker-basierten Therapie gehören, die bereits in den präklinischen Stadien der Erkrankung beginnen könnte. Daten aus dem TRAILBLAZER-Programm zeigen, dass in der Frühphase der Krankheit (definiert anhand der Tau-Last) mit Donanemab mehr erreicht werden kann als später im Krankheitsverlauf. Post-hoc-Analysen von CLARITY AD bestätigen das auch für Lecanemab.
Eine noch experimentelle Strategie in der Alzheimer-Behandlung stellen Antikörper gegen Tau dar, von denen es nur wenige bis in die Phase 3 geschafft haben. Entscheidend dürfte der Angriffspunkt am Tau-Molekül sein, erklärt Prof. Stögmann. Es sei evident, dass Amyloid nicht der einzig relevante Faktor bei Morbus Alzheimer ist, so die Neurologin.
- Van Dyck CH et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2023; 388:1630–32
- Sims JR et al., Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease. JAMA 2023; 330(6):512–27
- Honig LS et al., Updated safety results from phase 3 lecanemab study in early Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther 2024; 16(1):105