EASD 2021: Vom Potenzial multifunktionaler Inkretin-Analoga
Mit den multifunktionalen Inkretin-Analoga befindet sich eine neue Klasse von Antidiabetika auf dem Weg in die Klinik. Daten aus dem Tiermodell lassen erhebliches Potenzial vermuten und viele Kandidaten befinden sich auch bereits in ersten Studien am Menschen.
Die Gruppe der GLP-1 (glucagon-like peptide-1)-Rezeptor-Agonisten hat das therapeutische Repertoire beim Typ-2-Diabetes deutlich erweitert. Die Substanzen verbessern nicht nur die glykämische Kontrolle, sondern unterstützen auch die Gewichtsreduktion. Aktuell werden Multirezeptor-Agonisten entwickelt, die neben dem GLP-1-Rezeptor beispielsweise auch den Rezeptor des glukoseabhängigen insulinotropen Peptids (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) aktivieren. Mit einer Substanz namens LY3437943 geht Hersteller Eli Lilly nun noch einen Schritt weiter. Das in einer sehr frühen Entwicklungsphase befindliche LY3437943 ist ein Dreifach-Agonist, der neben den GIP- und GLP-1-Rezeptoren auch den Glukagon (Gcg)-Rezeptor aktiviert. Im Rahmen einer wissenschaftlichen Sitzung des diesjährigen Kongresses der European Association for the Study of Diabetes (EASD) gaben zwei Mitarbeiter von Eli Lilly and Company Einblicke in den Stand der Entwicklung.
LY3437943: Gewichtsreduktion und reduzierte Insulinresistenz im Mausmodell
Dr. Tamer Coskun präsentierte Daten aus dem Tiermodell, die eine Regulation multipler Stoffwechselparameter durch LY3437943 erkennen ließen. Unter anderem kam es bei Mäusen zu einer dosisabhängigen Inhibition der Magenentleerung sowie im Rattenmodell zu verstärkter glukoseabhängiger Insulinsekretion. Bei chronischer Einnahme kam es in einem Mausmodell für Adipositas zu reduzierter Nahrungsaufnahme und einer dramatischen Reduktion des Körpergewichts um rund 45 Prozent, die vor allem auf einen Verlust an Fettmasse zurückzuführen war. Der Effekt war größer als mit GIP-Rezeptor- und GLP-1-Rezeptor-Agonisten beobachtet. Coskun betont, dass die Tiere nicht kachektisch wurden, sondern sich das Körpergewicht nach Erreichen von Normalgewicht stabilisierte. Gleichzeitig nahmen die Blutglukose und Plasma-Insulin ab, was als Anzeichen reduzierter Insulinresistenz gewertet wurde. Zusätzlich verbesserten sich Leberwerte (ALT) und Leber-Triglyzeride. Pharmakokinetische Modelle zeigen das Potenzial für einmal wöchentliche Dosierung beim Menschen.1