Venclyxto® in der Kategorie «Cancer» ausgezeichnet

BASEL – Der Prix Galien Suisse, der Preis für das innovativste Medikament, geht in diesem Jahr in der Kategorie «Cancer» an Venclyxto® (Venetoclax) der Firma AbbVie, den ersten BCL-2-Hemmer mit einem grossen künftigen Potenzial in der Therapie verschiedener hämatologischer und solider Malignome.

«Venclyxto ist der erste zugelassene BCL-2 Inhibitor mit hoher Wirksamkeit bei lymphatischen Erkrankungen, insbesondere der CLL. Eine hohe BCL-2 Expression in Tumorzellen entzieht diese dem Zelltod, der sog. Apoptose, und gibt ihnen einen Proliferationsvorteil. Genau an dieser Stelle greift nun Venclyxto® an und schickt Tumorzellen gezielt in den Zelltod», sagte Professor Dr. Christoph Renner, Präsident der Jury des Prix Galien Suisse. Venetoclax induziert die Apoptose von CLL-Zellen, die einen hohen Spiegel an BLC-2 exprimieren. Die Überexpression von BCL-2 kommt bei vielen hämatologischen und soliden Tumoren vor. Daher wird Venetoclax in verschiedenen Kombinationen bei diversen Erkrankungen erforscht. In der Schweiz ist Venclyxto® zugelassen in Kombination mit Rituximab bei Erwachsenen zur Behandlung von chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine Vortherapie erhalten haben und als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die unter einer Behandlung mit B-Zell-Rezeptor-Signaltransduktionsinhibitoren ein Therapieversagen zeigten. Die Monotherapie ist seit Mai 2018 und die Kombination mit Rituximab seit November 2019 zugelassen.

Venetoclax ist die Antwort auf einen unmet clinical need bezüglich einer wirksamen und verträglichen Behandlungsoption für schwer zu behandelnde Patienten, für die es ansonsten keine Alternative gibt. Mit der Kombination von Venetoclax und Rituximab wurde die Antwort auf einen weiteren ungedeckten klinischen Bedarf gegeben, nämlich eine Behandlungsoption, die eine  begrenzte Behandlungsdauer von Immunchemotherapien (CIT) mit den Vorteilen der Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalweges kombiniert. Mit Venetoclax in Kombination mit dem synergistisch wirkenden Rituximab wurden unerwartete Raten an MRD*-Negativität erreicht. Die hohe MRD-Negativität macht eine zeitlich begrenzte Therapie von fünf Wochen-Aufdosierung plus 24 Monaten möglich bei gegenüber CIT überlegener Wirksamkeit und Verträglichkeit.

In einem breiten Studienprogramm ist Venetoclax in der Mono- und Kombinationstherapie untersucht worden. Die Zulassung durch die EMA und FDA basiert auch der den Ergebnissen der Phase-II-Studie M13-982.^1,2 Der primäre Endpunkt, das Erreichen der Gesamtansprechrate (ORR), wurde bei 79,4 % der 107 Patienten der Hauptkohorte und bei 77 % der 158 Patienten der gesamten Studienkohorte erreicht. Das geschätzte progressionsfreie Überleben (PFS) nach zwölf Monaten und 24 Monaten betrug 72 % bzw. 54 %. 30 % von 158 Patienten erreichten eine MRD-Negativität unterhalb des Cutoffs von 10^-4 im peripheren Blut.^1,2 Ähnlich tiefe Remissionen waren zuvor bei der CIT in frühen Behandlungslinien beobachtet worden, sind aber für B-Zell-Rezeptor-Signaltransduktionsinhibitoren ungewöhnlich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei der Venetoclax-Monotherapie beobachtet wurden, waren hämatologischer Natur, wobei die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades 3–4 Neutropenie (40 %), Infektion (20 %), Anämie (18 %) und Thrombozytopenie (15 %) waren.¹

Zulassungsstudien für Monotherapie

In der M14-032-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit hochriskanter und stark vorbehandelter CLL nachgewiesen. Es handelt sich um eine multizentrische, offene, nicht randomisierte Phase-II-Studie. Rekrutiert wurden Patienten mit R/R-CLL, bei denen es nach Behandlung mit den B-Zell-Rezeptor-Signaltransduktionsinhibitoren Ibrutinib und/oder Idelalisib zur Progression gekommen war.^3,4 Das geschätzte mediane progressionsfreie Zwölf-Monats-Überleben betrug 75 % im Ibrutinib- und 79 % im Idelalisib-Arm. Die MRD-Negativitätsraten waren ähnlich hoch wie die in der M13-982-Studie. Eine entscheidende Subanalyse dieser Studie bei Patienten mit Hochrisiko-CLL, die eine del(17p) oder TP53mut aufwiesen, führte zur Zulassung von Venetoclax in der Schweiz.⁵

Zulassungsstudie für Kombinationstherapie

Das Venetoclax-Rituximab-Regime wurde mittlerweile auch in die Onkopedia-Empfehlungen aufgenommen.  Es hat das therapeutische Spektrum in der Zweitlinie unabhängig vom zytogenetischen Profil des Patienten erweitert.⁶

MURANO, eine Open-label-Studie, war die erste randomisierte Phase-III-Studie bei CLL, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax plus Rituximab oder CIT mit Bendamustin plus Rituximab (BR) bei 389 Patienten untersucht wurde.⁷ Die Patienten wurden für eine begrenzte Behandlungsdauer und für maximal zwei Jahre behandelt. Nach einer Venetoclax-Monotherapie über fünf Wochen folgten eine sechsmonatige Kombinationsperiode mit Venetoclax plus Rituximab, gefolgt von einer Venetoclax-Monotherapie über 18 Monate.

Nach 24 Monaten war die Rate des PFS im Venetoclax/Rituximab-Arm mit 84,9 % versus 36,3 % signifikant länger als im BR-Arm (HR = 0,17; 95 %-KI: 0,11– 0,25; p < 0,001). Zudem war die geschätzte PFS-Rate unter Venetoclax plus Rituximab nach drei Jahren (71,4 % versus 15,2 %; HR = 0,16; 95 %-KI: 0,12–0,23; p < 0,001) und nach vier Jahren, zwei Jahre nach Ende der Behandlung, (57,3 % versus 4,6 %; HR = 0,19; 95 %-KI: 0,14–0,25; p < 0,0001) höher als unter BR, was einem Gesamtüberlebensvorteil (OS) von 85,3 % für den Venetoclax-Rituximab-Arm gegenüber 66,8 % für BR entspricht. Das bedeutet eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 59 % (HR = 0,41; 95 %-KI: 0,26–0,65; p < 0,0001).⁸

Im Anschluss an die Kombinationstherapie hatten mehr Patienten im Venetoclax-Rituximab-Arm den Status einer nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung im peripheren Blut (sekundärer Endpunkt) erreicht als im BR-Arm (62,4 % versus 13,3 %; p < 0,001). Bei 58 der 83 Patienten mit MRD-Status nach der gesamten Venetoclax-Therapie hielt dieser Status über neun Monate an und 22 Monate nach Ende der Therapie waren 86,7 % der Patienten mit MRD-Status progressionsfrei.⁸ Unter der Kombinationsbehandlung mit Venetoclax plus Rituximab wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet. Seit dem 1. Januar 2020 ist die Kombinationstherapie Venetoclax plus Rituximab kassenzulässig.⁹

Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax stellt nicht nur einen bedeutenden Meilenstein für CLL-Patienten im Hinblick auf behandlungsfreie, nachhaltige Remissionen dar, sondern bietet auch das Potenzial für erhebliche Kosteneinsparungen im Bereich der R/R-CLL. Darüber hinaus hat Venetoclax das Potenzial, tiefgreifende Reaktionen hervorzurufen und zur Basis in der Therapie verschiedener hämatologischer und solider Malignome zu werden.

Über den Prix Galien

Der national und international renommierte Prix Galien wird seit über 40 Jahren jährlich für besonders innovative Forschungsleistungen der Pharmaindustrie verliehen. Stifterin in der Schweiz ist die Medical Tribune. Bewerben können sich Pharmafirmen mit Präparaten, die mindestens seit einem Jahr auf dem Schweizer Markt zugelassen sind. Die Bewerbungen werden von einer nationalen Jury beurteilt, die aus Experten verschiedener Fachrichtungen besteht. Seit 2018 wird der Prix Galien Suisse in drei Kategorien ausgeschrieben: 1. Primary & Speciality, 2. Cancer, 3. Orphan Diseases.

Jury Prix Galien Suisse 2020

• Prof. Dr. Christoph Renner, Zürich, Präsident der Jury
• Prof. Dr. Dr. h. c. Walter F. Riesen, Diessenhofen, stellvertretender Jury-Präsident
• Prof. Dr. Jürg Hans Beer, Baden
• Prof. Dr. Reto W. Kressig, Basel
• Prof. Dr. Jörg D. Leuppi, Liestal
• Prof. Dr. Christian Ludwig, Basel
• Prof. Dr. Georg Noll, Zürich
• Prof. Dr. Thomas Szucs, Basel/Zürich

* MRD = minimale Resterkrankung

1. Stilgenbauer S et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016; 17(6): 768–778.
2. Stilgenbauer S et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results from the fullpPopulation of a phase IIpPivotal trial. J Clin Oncol. 2018; 36(19): 1973–1980.
3. Jones JA et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 ;19(1): 65–75.
4. Coutre S et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood. 2018; 131(15):1704–1711.
5. Fachinformation Venclyxto® (Venetoclax), www.swissmedicinfo.ch.
6. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Leitlinie Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html;
   Letzter Zugriff: 23.06.2020
7. Seymour JF et al. Venetoclax-Rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2018; 378(12): 1107–1120.
8. Seymour JF et al. https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/355/426130/Four-Year-Analysis-of-Murano-Study-Confirms ASH 2019; oral presentation #355. Accessed 21 February 2020.
9. Bundesamt für Gesundheit, www.spezialitaetenliste.ch, Stand der Information: Spezialitätenliste Venclyxto®, 1. Januar 2020.