Vemurafenib gewinnt Prix Galien Suisse 2013
Innovative, zielgerichtete Therapie für das Maligne Melanom
Etwa die Hälfte aller Melanome weist eine BRAFV600E-Mutation auf, diese werden durch Vemurafenib in der Zellteilung gehemmt. Nachgewiesen werden kann die Mutation mit dem parallel zum Medikament von Roche entwickelten Cobas 4800 BRAF V600-Test. So ist es möglich, Vemurafenib gezielt nur bei Patienten anzuwenden, die diese Mutation aufweisen und damit eine gute Chance haben, von der Behandlung zu profitieren.
Wie Professor Dr. Christian Ludwig, Basel, Jurymitglied des Prix Galien Suisse, in seiner Laudatio an der Halbjahresversammlung der SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung) in Bern erklärte, hatte die Jury in diesem Jahr keine leichte Aufgabe, eine Entscheidung zu treffen. Gerade auch aus dem Gebiet der Onkologie wurden verschiedene interessante Substanzen ins Rennen geschickt.
Der Entscheid fiel schlussendlich für Vemurafenib (Zelboraf®), da nach Meinung der Jury hiermit ein Durchbruch in der Behandlung der Melanome gelungen sei. Dass die Diagnostik für die BRAFV600E-Mutation von der gleichen Firma entwickelt wurde, betrachtet die Jury als interessantes Gesamtkonzept.
Das Medikament wurde in Rekordzeit zur klinischen Anwendung und Zulassung weiterentwickelt: Weniger als zehn Jahre nach der Beschreibung des «Drug Target» BRAF in der Zeitschrift Nature im Jahr 2002 und fünf Jahre nach dem Start des klinischen Entwicklungsprogramms wurde nach einem Fast-Track-Verfahren die Zulassung erteilt. Vemurafenib steht für Melanom- patienten in den USA seit August 2011 zur Verfügung. In der Schweiz, als erstem Land ausserhalb der USA, erfolgte die Zulassung im Oktober 2011. Der Cobas® BRAF-Mutationstest, der parallel zum klinischen Entwicklungsprogramm validiert wurde, erhielt 2011 gleichzeitig mit Vemurafenib die FDA-Zulassung.
Herausforderungen für die Zukunft
Für die Zukunft sieht Prof. Ludwig einige Herausforderungen für die Substanz: So ist das progressionsfreie Überleben (PFS) relativ kurz und beruht wahrscheinlich auf Resistenzentwicklung. Melanome mit der BRAFV600E-Mutation weisen eine konstitutive Aktivierung des Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK)-Pathway auf, was zur Zellproliferation führt. Ein weiterer therapeutischer Ansatz für Patienten mit metastasiertem Melanom und BRAF-Mutation besteht in der Blockade der damit im Zusammenhang stehenden MEK-Proteine. In Zukunft wird Vemurafenib womöglich kombiniert oder sequenziell zusammen mit MEK-Inhibitoren eingesetzt werden. Erste Studienergebnisse hierzu liegen bereits vor.1
Zu den weiteren Herausforderungen gehört auch die Reduktion der Nebenwirkungen, die sich in Hautausschlägen, Arthralgien, Fatigue etc. sowie dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen der Haut und von Keratoakanthomen bemerkbar machen.
In der randomisierten kontrollierten Phase-III-Zulassungsstudie,2 in der Vemurafenib als Erstlinientherapie mit einer Dacarbazin-Chemotherapie verglichen wurde, sprachen 48 % auf den BRAF-Inhibitor und 5,5 % auf die Standardtherapie mit Dacarbazin an. Daraus resultierte ein Überlebensvorteil für die mit Vemurafenib behandelten Patienten. Die mediane Gesamtüberlebenszeit war bei ihnen signifikant länger als in der Kontrollgruppe. Das Mortalitätsrisiko konnte um 63 % gesenkt werden (HR = 0,37).
Auch bezüglich des progressionsfreien Überlebens war Vemurafenib im Vorteil: Im Vergleich mit der Dacarbazin- Gruppe liess sich das Risiko der Krankheitsprogression durch Vemurafenib um 74 % vermindern (HR = 0,26). Bei der Mehrzahl der Patienten (95 %) kam es zudem zu einer rasch einsetzenden Verkleinerung der Tumoren, die sich eindrücklich im FDG-PET-Scan darstellen liess.
Quellen:
- Flaherty KH et al., NEJM 2012; 367: 1694-1703. ASCO 2013: Abstr. 9005, 9014, 9016.
- Chapman PB et al., Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516.