Antibiotika-Resistenzen verhindern

PD Dr. Burkhard Springer, Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene Graz, der dieses problematische Beziehungsgeflecht bei einem Abendsymposium im Rahmen der 17. Seminare im März aus mikrobiologischer Sicht beleuchtete, stellte dabei jedoch klar: Antibiotikaresistenzen sind kein Prob­lem, das erst durch den Menschen verursacht wurde: Die meisten Antibiotika sind natürliche Stoffe, die von Bakterien oder Pilzen gebildet werden, um sich ihrer Fress- oder Nahrungsfeinde zu entledigen. Dementsprechend sind auch Antibiotikaresistenzen eine uralte Verteidigungsstrategie. Es ist daher nicht verwunderlich, dass selbst in einer amerikanischen Höhle, die Millionen Jahre von der Umwelt abgeschlossen war, und in kanadischen Permafrostböden resistente Bakterien gefunden werden konnten.

Wie entstehen Antibiotika-Resistenzen?

Bei der Entstehung von Antibiotika­resistenzen spielen mehrere Mechanismen eine Rolle. Der wichtigste Faktor sind natürliche Mutationen, die bei der Replikation von Bakterien entstehen: Die Mutationsrate pro Nukleotid liegt bei etwa 10^-8 bis 10^-9. Bei Infektionen mit einer hohen Keimlast sind daher mit großer Wahrscheinlichkeit auch Bakterien dabei, die bereits eine Resistenz tragen. Der Beitrag des Menschen ist nun, diesen schon vorhandenen, aber noch seltenen resistenten Bakterien durch den Antibiotika-Einsatz einen Selektionsvorteil zu verschaffen. Und Selektion kann im Reich der Prokaryonten sehr rasch erfolgen: E. coli kann sich unter optimalen Bedingungen alle 20 Minuten einmal teilen. Antibiotika haben aber auch noch eine andere Wirkung: Die Schädigung der bakteriellen Zellen setzt eine SOS-Antwort in Gang, in deren Folge es zu einer starken Erhöhung der Mutationsrate kommt. Dadurch können die angegriffenen Bakterien auch schneller gegenüber anderen Antibiotika resistent werden.

Gefördert wird die Resistenzentwicklung zudem durch Antibiotika, deren Dosierung zu gering ist, um die Bakterien abzutöten. Das hat damit zu tun, dass Resistenz in der Regel ihren Preis hat: Der Fitness-Verlust resistenter Bakterien zeigt sich zum Beispiel dadurch, dass sie etwas langsamer wachsen, eine reduzierte Überlebensfähigkeit im Körper haben oder eine geringere Virulenz besitzen. Das erklärt auch, warum nicht schon längst alle Bakterien gegen alle natürlichen Antibiotika resistent sind und warum Resistenzen auch wieder verschwinden können. Kommt nun eine Antibiotikummenge unterhalb der minimalen Hemmkonzentration ins Spiel, verschiebt sich dieses Gleichgewicht: Nicht-resistente Stämme werden zwar vom Antibiotikum nicht abgetötet, wachsen aber plötzlich schlechter als ihre resistenten Artgenossen.

Beispiel Ciprofloxacin: Hier beginnt der Wachstumsvorteil der resistenten Stämme schon bei einer Konzentration von 0,1 ng/ml. „Das sind Werte, die wir zum Teil auch in der Umwelt erreichen“, erklärte Springer. Daran sind sowohl die Human- als auch die Veterinärmedizin beteiligt: Bei Verwendung von Antibiotika werden einerseits resistente Bakterien aus dem Darm, andererseits aktive Substanzen ausgeschieden. Die Selektion findet also nicht nur im Körper, sondern auch in der Umwelt statt. „Wenn wir über Einschränkungen des Antibiotikakonsums reden, müssen wir uns daher auch anschauen, ob die Substan­zen schnell abgebaut werden oder lange in der Natur persistieren.“

Resistenzübertragung durch Plasmide

Es müssen nicht immer Mutationen sein: Bakterien können sich auch durch interbakteriellen DNA-Transfer vor Antibiotika schützen. Eine solche Resistenzübertragung durch Plasmide kann vertikal und horizontal erfolgen. Ein klassisches Beispiel für diesen Prozess ist die Weitergabe von β-Lactamasen im Darm. Durch einen entsprechend hohen Selektionsdruck kam es hier in den letzten Jahrzehnten zu einer fatalen Entwicklung: Während die Schmalspur-β-Lactamasen der 1960er Jahre nur wenige Penicilline zersetzen konnten, machten die in den 1980er Jahren erstmals aufgetauchten ESBLs (Extended Spectrum β-Lactamasen) auch bereits hochwertige Dritt- und Viertgenerations-Cephalosporine unwirksam. Endgültig zu einem großen Problem für die Mikrobiologie und Klinik wurden die β-Lactamasen schließlich durch die Carbapenemasen, die praktisch alle β-Lactam-Antibiotika spalten können.

Kollateralschaden durch Breitbandantibiotika

Eines der wichtigsten Grundprinzipien zur Vermeidung und Ausbreitung von Resistenzen ist, Antibiotika nur dort einzusetzen, wo sie wirklich erforderlich sind, und möglichst gezielt zu therapieren. Leider wird in der Praxis bei unklaren Erregern viel zu häufig auf Nummer sicher gesetzt und zu einem Breitbandantibiotikum gegriffen. Aus mikrobiologischer Sicht ist das ein alles andere als optimales Vorgehen: Der menschliche Körper besteht aus etwa 30 Billionen Körperzellen, beherbergt aber 40 Millionen Bakterienzellen. Die meisten dieser Prokaryoten sind keine pathogenen Keime, sondern Symbionten oder Kommensalen. Durch den Einsatz eines Breitband­antibiotikums wird auch ein riesiger Kollateralschaden in der Normalflora verursacht. Springer wählte ein drastischen Vergleich: „Eine Möglichkeit, einen flüchtigen Bankräuber in einer Stadt mit Sicherheit zu erwischen, ist das Zünden einer Atombombe. In der Medizin tun wir das leider viel zu oft!“ Besonders stark durch Breitbandantibiotika in Mitleidenschaft gezogen wird die Darmflora.

Nützt’s nichts, so schadet’s auch nichts?

Immer noch werden auch bei viralen Infekten Antibiotika verschrieben. Dabei wird kaum an Nebenwirkungen der unnützen Therapie gedacht. Zu diesen zählt möglicherweise auch die Adipositas: Weltweit werden in vielen Ländern nach wie vor Antibiotika als Wachstumsförderer eingesetzt. Wirkprinzip dieser in der EU seit 2006 verbotenen Praxis dürfte eine vermehrte Nährstoffaufnahme durch die Antibiotika-bedingt veränderte Darmflora sein. Ein Mechanismus der offensichtlich auch für den Menschen zutrifft: In mehreren Studien wurde eine Korrelation zwischen Antibiotika-Einsatz in der Kindheit und Adipositas bei Kindern und Erwachsenen gefunden.

Ein anderes Beispiel einer gefährlichen Nebenwirkung von Antibiotika ist die pseudomembranöse Colitis: Clostridium difficile, ein gewöhnlicher Darmbewohner des Menschen, führt üblicherweise nicht zu Erkrankungen, solange er in geringer Keimzahl vorkommt. Findet das grampositive Stäbchen durch die Zerstörung der normalen Darmflora jedoch bessere Wachstumsbedingungen vor, kann sich daraus eine schwere Darm­infektion entwickeln. Es gibt eine eindeutige Korrelation: „Je häufiger und je länger Antibiotika eingesetzt werden, desto häufiger treten Clostridien-Infektionen auf“, warnte Springer vor nicht indizierten Verschreibungen.

Hygiene und Impfungen reduzierten Sterblichkeit

Einen Weg, wie der Antibiotikaverbrauch reduziert werden kann, zeigen amerikanische Daten: In den USA werden die Sterberaten der Bevölkerung seit dem Jahr 1900 erfasst und nach Ursachen differenziert. Seither hat sich die Gesamtmortalitätsrate pro tausend Einwohner in etwa halbiert. Zurückzuführen ist das einzig und alleine auf den starken Rückgang der Todesfälle durch Infektionskrankheiten. Die Sterberate für nicht-infektiöse Erkrankungen hat sich in den letzten 100 Jahren hingegen praktisch nicht geändert. Droht uns, wenn unsere Antibiotika unwirksam werden, ein Rückfall ins 19. Jahrhundert? Ganz so dramatisch ist die Situation nicht: Die amerikanischen Statistiken zeigen nämlich, dass es schon vor Einführung der ersten Antibiotika im Jahr 1935 zu einem deutlichen Rückgang der Sterblichkeit durch Infektionskrankheiten kam. Erreicht wurde das durch eine Verbesserung der Lebensumstände, durch bessere Hygiene und durch Impfungen. Für Springer ein lehrreiches Beispiel: „Genau das sind die Mittel, die auch wir heute einsetzen müssen, um den Antibiotikakonsum wieder zu reduzieren!“ Hier fehlt jedoch vielfach noch ein entsprechendes Problembewusstsein. „In vielen Ländern der Erde werden Antibiotika auch verwendet, um Hygienemängel zu kaschieren.“

17. Seminare im März; Graz, 28. März 2017