Upadacitinib: Ein neuer JAK-Inhibitor auf dem Weg in die Klinik

Der noch nicht zugelassene, selektive JAK1-Inhibitor Upadacitinib wird gegenwärtig im Rahmen des umfangreichen Phase-III-Studienprogramms SELECT untersucht. Ergebnisse wichtiger Studien dieses Programms wurden im Rahmen des EULAR Kongresses 2018 in Amsterdam vorgestellt.

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Die Januskinasen (JAK) spielen eine wichtige Rolle in der intrazellulären Signalübertragung und werden zur Weiterleitung von Signalen diverser Rezeptoren an den Zellkern benötigt. „Januskinasen sind typisch für das Immunsystem, haben aber auch andere Aufgaben. So wird JAK2 für die Produktion von Erythrozyten benötigt“, sagt Dr. Lisa Olson, AbbVie, Vice President of Immunology Research*. Die Inhibition von JAK sei daher zwar ein naheliegendes Ziel in der Therapie entzündlich rheumatischer Erkrankungen gewesen, da man auf diesem Weg in die Signalübertragung proinflammatorischer Zytokine eingreifen könne, man habe jedoch schwere Nebenwirkungen befürchtet. Diese Sorgen bestätigten sich nicht und die ersten JAK-Inhibitoren sind seit einiger Zeit unter anderem in der Indikation rheumatoide Arthritis zugelassen. Sie haben unter anderem den Vorteil, dass sie im Gegensatz zu den therapeutischen Antikörpern oral eingenommen werden.
Allerdings weist Olson darauf hin, dass JAK-Inhibitoren, die auch JAK2 hemmen als Nebenwirkung zu Anämie führen können. Darüber hinaus führen sie, wie alle immunsuppressiven Therapien, zu einem erhöhten Risiko von Infektionen, im Falle der JAK-Inhibitoren besonders zu vermehrtem Auftreten von Herpes Zoster. Olson: „Wir gingen von der Überlegung aus, dass eine selektive Inhibition von JAK1 diese Probleme nicht oder in geringerem Ausmaß verursachen würde.“ Das Ergebnis dieser Bemühungen war der JAK-Inhibitor Upadacitinib, der eine hohe Selektivität für JAK2 aufweist und nun, zwölf Jahre nach Beginn der Forschungen, kurz vor der Zulassung stehen dürfte. Die Phase III Studien sind in einem großen, internationalen Studienprogramm namens SELECT zusammengefasst.

Studiendaten im Rahmen des EULAR 2018 präsentiert

Im Rahmen des EULAR 2018 wurden Daten aus mehreren Studien des SELECT Studienprogramms präsentiert. Univ.-Prof. Dr. Josef Smolen stellte die Ergebnisse der Studie SELECT-MONOTHERAPY vor, in der 648 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat entweder auf Upadacitinib in Monotherapie in den Dosierungen 15 mg und 30 mg einmal täglich umgestellt oder mit MTX Monotherapie weiterbehandelt wurden¹. Die Studie erreichte ihre beiden primären Endpunkte. Upadacitinib war im Vergleich zu MTX nach 14 Wochen sowohl hinsichtlich des ACR20-Ansprechens ais auch hinsichtlich des DAS28-CRP-Ansprechens überlegen. Unter Upadacitinib Monotherapie erreichten 45 % der Patienten in der 15 mg-Gruppe und 52,7 % der Patienten in der 30 mg-Gruppe bis Woche 14 eine niedrige Krankheitsaktivität, definiert durch einen DAS28-CRP von maximal 3,2. Dieses Ziel erreichten unter fortgesetztem MTX lediglich 19,4% der Patienten. Die Differenz war signifikant (p<0.001). ACR 20 Ansprechen wurde bei 67.7% und 71.2% in den beiden Upadacitinib-Armen und bei 41.2% im MTX-Arm beobachtet. Unter 30 mg Upadacitinib trat bei 33 % der Patienten ACR 70 Ansprechen ein. Auch der Anteil der Patienten, die einen CDAI von weniger als 10 erreichten, war unter Upadacitinib 15 und 30 mg signifikant höher als unter MTX (34.6% und 46.5% vs 24.5%).
Ebenfalls im Rahmen des EULAR 2018 vorgestellt wurden die Daten der Studie SELECT-NEXT, die Upadacitinib in den Dosierungen von 15 oder 30 mg in Kombination mit einem chemischen DMARD im Vergleich zu Placebo untersuchte². Auch in dieser Studie waren die beiden primären Endpunkte das ACR20 Ansprechen und das Erreichen niedriger Krankheitsaktivität nach dem DAS28-CRP. Von den 661 eingeschlossenen Patienten schlossen 618 die Studie ab. Auch hier zeigte sich die signifikante Überlegenheit von Upadacitinib. Dies betraf auch und besonders die anspruchsvolleren Endpunkte ACR 50 und ACR 70. Die Verträglichkeit war gut und Nebenwirkungen traten im Verum-Arm nur numerisch, nicht jedoch signifikant häufiger auf als im Placebo-Arm. Es kam zu vier Fällen von Herpes Zoster.