Upadacitinib: Ein neuer JAK-Inhibitor auf dem Weg in die Klinik
Der noch nicht zugelassene, selektive JAK1-Inhibitor Upadacitinib wird gegenwärtig im Rahmen des umfangreichen Phase-III-Studienprogramms SELECT untersucht. Ergebnisse wichtiger Studien dieses Programms wurden im Rahmen des EULAR Kongresses 2018 in Amsterdam vorgestellt.
Die Januskinasen (JAK) spielen eine wichtige Rolle in der intrazellulären Signalübertragung und werden zur Weiterleitung von Signalen diverser Rezeptoren an den Zellkern benötigt. „Januskinasen sind typisch für das Immunsystem, haben aber auch andere Aufgaben. So wird JAK2 für die Produktion von Erythrozyten benötigt“, sagt Dr. Lisa Olson, AbbVie, Vice President of Immunology Research*. Die Inhibition von JAK sei daher zwar ein naheliegendes Ziel in der Therapie entzündlich rheumatischer Erkrankungen gewesen, da man auf diesem Weg in die Signalübertragung proinflammatorischer Zytokine eingreifen könne, man habe jedoch schwere Nebenwirkungen befürchtet. Diese Sorgen bestätigten sich nicht und die ersten JAK-Inhibitoren sind seit einiger Zeit unter anderem in der Indikation rheumatoide Arthritis zugelassen. Sie haben unter anderem den Vorteil, dass sie im Gegensatz zu den therapeutischen Antikörpern oral eingenommen werden.
Allerdings weist Olson darauf hin, dass JAK-Inhibitoren, die auch JAK2 hemmen als Nebenwirkung zu Anämie führen können. Darüber hinaus führen sie, wie alle immunsuppressiven Therapien, zu einem erhöhten Risiko von Infektionen, im Falle der JAK-Inhibitoren besonders zu vermehrtem Auftreten von Herpes Zoster. Olson: „Wir gingen von der Überlegung aus, dass eine selektive Inhibition von JAK1 diese Probleme nicht oder in geringerem Ausmaß verursachen würde.“ Das Ergebnis dieser Bemühungen war der JAK-Inhibitor Upadacitinib, der eine hohe Selektivität für JAK2 aufweist und nun, zwölf Jahre nach Beginn der Forschungen, kurz vor der Zulassung stehen dürfte. Die Phase III Studien sind in einem großen, internationalen Studienprogramm namens SELECT zusammengefasst.
1 Smolen J et al. Upadacitinib as monotherapy: a phase 3 randomised controlled double-blind study in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate. EULAR 2018; OP0035
2 Burmester GR. Et al. A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of upadacitinib (abt-494), a selective jak-1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis with inadequate response to conventional synthetic DMARDs. EULAR 2018; OP0036
3 Genovese M et al. Upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological dmards: a phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind study of a selective JAK1 inhibitor. EULAR 2018; SAT0219
4 FitzGerald O et al.Rapid response with upadacitinib treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to csdmards or bdmards. EULAR 2018; SAT0239
5 Strand V et al. Upadacitinib improves patient-reported outcomes in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs: Results from SELECT-NEXT. SAT0254
6 Strand V et al. Patient reported outcomes of upadacitinib: results from biologic inadequate responders (SELECT-BEYOND Phase III trial). EULAR 2018; SAT0255
7 Genovese MC et al. Long-term safety and efficacy of upadacitinib (abt-494), an oral jak-1 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis in an open label extension study. EULAR 2018; SAT0236