Große Hoffnung in noch nicht zugelassene PAH-Therapie

Mit Sotatercept, für das im April 2023 Zulassung beantragt wurde, könnte in naher Zukunft ein neues Medikament für die Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie zur Verfügung stehen. Die Erwartungen sind hoch, da Analysen der Phase-III-Daten nicht nur für klinische Wirksamkeit, sondern auch für eine ausgeprägte krankheitsmodifizierende Wirkung sprechen.

Für die Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) sind aktuell 14 Substanzen zugelassen, die jeweils in einen von 3 relevanten Pathways eingreifen: den Endothelin-Pathway, den Prostazyklin-Pathway und den NO-sGC-cGMP Pathway. In Kürze dürfte eine weitere Substanz mit einem alternativen Wirkmechanismus hinzukommen, nämlich der Activin-Inhibitor Sotatercept, der in der Phase-III-Studie STELLAR vor dem Hintergrund einer leitliniengerechten Therapie im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke führte und dabei gut vertragen wurde. Bemerkenswert an diesen Daten ist nicht zuletzt, so Studienautor Prof. Dr. Marius Hoeper von der Medizinischen Hochschule Hannover, dass es sich nicht nur um eine relative Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe, sondern auch um eine Verbesserung von rund 40m im Vergleich zum Ausgangswert handelte. Dieser Erfolg wurde in einer Population von Patientinnen und Patienten erreicht, die aufgrund ihrer schweren Erkrankung bereits unter massiver Behandlung, teilweise auch mit parenteralen Therapien, standen. Auch nahezu alle sekundären Endpunkte waren verbessert. Hinsichtlich des Risikos einer klinischen Verschlechterung wurde eine signifikante Reduktion um 84% erreicht.¹ Sotatercept ist ein Fusionsprotein, das an den Activin-Rezeptor Typ IIA (ActRIIA) bindet und damit Activin-Signaling blockiert. Dieses spiele in der Pathophysiologie der PAH eine wichtige Rolle, so Hoeper, da PAH keine durch Vasokonstriktion getriebene Erkrankung sei, sondern ihre Ursache in der Proliferation von glatten Muskelzellen und Endothelzellen in den Lungenarterien habe.

Signifikante Senkung des Blutdrucks in der Pulmonalarterie

Aktuelle, im Rahmen des ERS-Kongresses in Mailand vorgestellte Studiendaten sprechen dafür, dass mit Sotatercept demnächst eine Substanz zur Verfügung stehen könnte, die bei PAH eine tatsächlich krankheitsmodifizierende Wirkung entfaltet. Dies trifft insbesondere auf eine Post-hoc-Analyse von STELLAR hinsichtlich der hämodynamischen Parameter zu, für die hämodynamische Daten von 298 und Echokardiographie-Daten von 275 Patientinnen und Patienten verfügbar waren. Erstmals konnte in einer Studie zur PAH eine signifikante und stabile Senkung des Blutdrucks in der Lungenarterie (mPAP) um −13,9mmHg gezeigt werden. Darüber hinaus nahmen der pulmonale Gefäßwiderstand ebenso wie der mittlere Druck im rechten Ventrikel und damit auch die Dilatation des rechten Ventrikels sowie die Regurgitation durch die Trikuspidalklappe signifikant ab. Die Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen Drucks korrelierte gut mit den klinischen Daten, insbesondere der Abnahme von NT-proBNP sowie der 6-Minuten-Gehstrecke.